它是否是警惕类别？警惕类别应根据具有相似药效作用的很相关的化学实体或化合物、以往在人类中显示出生殖或发育不良作用来确定。如果根据母体或代谢物相关的化学结构或相关的药效学作用，认为该药物属警惕类别，在该药物风险评价和讨论中应包含与报道阴性的毒性种类相关的类别特异性信息。
4.生殖与发育毒性相关类别的信号
评价某一特殊类别生殖或发育毒性的无信号结果的意义的下一步是，考虑有或无与生殖与发育毒性相关的结果。一个毒性终点指标的阳性信号，可提示在人类上对相同类别上的其他毒性（在动物上未显示阳性结果）存在一些风险。这可能是由于试验局限性或在结果显示方面的种属间差异所致。
出现相关毒性的结果最适宜用于研究发育毒性。例如，如果胎仔死亡指标为阴性，但是在一种（或多种）动物种属上出现生长发育异常或形态形成异常的阳性信号，推断对于人类不具有胎仔死亡的风险可能是不合适的。相关毒性也可能与生殖毒性相关，当确定有可影响生殖能力的多个方面且与人类相关的激素机制时。若在动物试验中相关的毒性终点指标观察到阳性信号，评价中应声明，未观察到所评价的该类毒性，但是观察到相关毒性的阳性信号。如果在充分的试验中未见任何类型的生殖或发育毒性的阳性信号，评价中应声明，根据动物试验结果，在人类上预期无提高的生殖或发育毒性的风险。 C. 生殖或发育毒性终点为阳性信号（结果）（图C） 1.综合分析概述
根据可影响人类不良反应担忧水平的各种因素，应分析任何类型的生殖或
发育毒性的非临床阳性信号。由于多种因素可影响总体评价及作出结论，在综合分析各种因素时应采用科学的判断。 这些因素（下面将详细讨论）包括如下： -生殖或发育作用的种属间一致性 -作用的多样性 -母体/父体毒性 -剂量-反应关系 -罕见事件
-药效学：药理学和毒理学机制之间的相似之处 -受试种属和人之间的相关性：代谢或常规毒性特征 -相关的暴露 -警惕类别
这些因素和其他因素可提高或降低担忧的水平。当与某一特定阳性信号相关时提高担忧因素的实例，包括：动物上相对低的暴露，种属间一致性的存在，缺乏母体毒性，以及在药理学和生殖/发育毒性机制之间的相似性。反之，担忧可能会下降，包括：动物上相对高的暴露，种属间缺乏一致性，过高的母体毒性，以及动物特异性机制。根据具体问题具体分析原则，某些因素，诸如相对暴露，可能比其他因素具有更高的影响作用。一些因素可能不适用于生物制品或肿瘤适应症产品，因为可能没有或不预期有相关资料（如来源于多种种属的资料）（参见ICH S6(R1)）。评价或申请人应对多种因素进行讨论并描述如何得出最终结论的。
图C中所示的综合分析评估的固定性假设为，该程序开始于在一种或多个检测种属中出现明显的阳性信号（无论是一个生殖或发育毒性试验中出现的，或在常规的毒性试验中出现的对生殖组织/系统/行为的影响）。 注：人类资料应与非临床结果分开进行单独考虑，且人类资料对人类的生殖或发育毒性风险总体评估产生很重要的影响，因为最终的人类资料将代替任何非临床资料。 2. 因素
·生殖或发育作用的种属间一致性
在超过一种种属上观察到相同或相关类型的毒性被描述为种属间一致性。通常，在种属间具有一致性的结果比仅在单一种属上出现的结果更令人信服；因此，当在非临床试验中观察到种属间一致的结果时，这提高了对人类具有生殖或发育毒性的担忧。在评价人类具有不良的生殖或发育结果的潜在风险时，如果单一类型的不良反应具有种属间一致性，得出对人给予药物时很可能会观察到相似不良事件的结论是合理的。但是，种属间一致性不仅限于种属间所观察到的同一特定作用。如果在多种试验种属上观察到不同但相关的不良作用（如，在一种种属上出现生长发育异常而在另一种属上出现进行性死亡，或者在一种种属上出现对分娩的影响而对第二种动物出现哺乳的影响），它也假定在人类上绝对相关的终点指标的风险水平会升高。
种属间一致性最可能用于确定在器官形成试验中检测发育终点，该试验尤其需要在多种种属上进行评价。但是，内分泌功能或性腺组织病理学的改变（可影响生育力）可能在啮齿类或非啮齿类动物的亚长期或长期毒性试验中进行间
接检测。对于分娩或哺乳的改变，通常不太可能评价种属间一致性，因为评价这些毒性类别的围产期试验仅在单一种属上进行。虽然当一个信号仅在一种种属上检测到时可能担忧较低，确定出现阴性结果的种属是否是适合的动物模型，以及试验设计、剂量和实施是否合适是很重要的。 ·作用的多样性
作用的多样性是指在单一种属或动物模型上观察到在两种或两种以上的两种常规类别毒性中的一种（生殖或发育）或者一类生殖或发育毒性中的阳性信号。在一种动物种属上作用多样性的证据与对人类生殖或发育毒性的担忧升高有关，而一个单独的结果通常担忧较少。通过在一种以上的试验装置或在一种以上的生殖或发育毒性程序中来显示作用，观察到多种类型生殖或发育毒性的阳性信号（如，畸形和胚胎-胎仔死亡升高），或者观察到同一类型作用的多个信号（如活动性和认知功能的缺陷），可代表种属内一致性或反映信号的强度。例如，发育死亡可以早期或晚期再吸收、流产或死产来显示。若在动物发育的不同阶段观察到阳性信号，比仅在一个、非连续的发育阶段观察到阳性信号，更引起对人类不良生殖结果的担忧。若阳性结果仅发生于与人类相关性有限的阶段，引起人类不良结果的担忧较小。除了与该评价程序的相关性之外，为提供与人类风险的关系，确定观察到阳性结果的易感阶段的时机，也是很重要的。
·母体/父体毒性
在权衡毒性信号、评价担忧水平时，应考虑不良生殖或发育作用与母体（和，对于生育力试验，父体）毒性之间的关系。该评价与所有生殖和发育毒
性的终点指标有关。发生于非母体毒性剂量水平的阳性信号提高了对人类生殖或发育毒性的担忧。若仅在存在明显母体毒性时可观察到毒性信号，可能会降低担忧，如果该阳性信号有理由归因与母体毒性有关（即，父母体毒性和该信号之间的因果关系可建立或生物学上看起来是可能的，而且，该观察到的父母体毒性预期在人体上不会出现）。当在两种或两种以上种属中评价一个阳性信号时，应基于对所有充分研究种属上的资料的完整分析，来评价母体或父体毒性的涉及关系。若任何种属被认为不适合用于评价母体或父体毒性的涉及关系，应采用其余可获得的资料来进行评价。 ·剂量-反应关系
当阳性信号具有以下特征时，对人类生殖或发育毒性的担忧升高：（1）随着剂量的升高不良反应的严重程度升高，（2）随着剂量的升高不良反应的发生率升高，或者（3）在所有剂量组中不良反应的发生率均高。反之，当缺乏剂量-反应关系指征时，担忧通常较低（或降低）。 ·罕见事件
发育毒性试验通常缺乏检测罕见事件较小升高的统计效能。因此，在药物暴露动物中罕见事件频率升高，提高了对人类生殖或发育毒性的担忧。但是，缺乏罕见事件的频率升高，并不能降低担忧。 ·药效学：药理和毒理机制的相似性
对于具有阳性信号的药物，应评价阐述药理学和生殖或发育毒性作用方式之间的相似性，是否可理解为延伸作用。如果阳性信号是药物拟定药理作用机制的扩大或倍增，或者相关反应（如已知能抑制子宫平滑肌收缩药物所致的分