利拉萘酯的合成工艺及软膏剂的制备

目录

第一章 概述................................................................................................................ 3

第一节 利拉萘酯的基本物理化学参数............................................................... 3 第二节 利拉萘酯的药理学特性......................................................................... 5 第三节 药代动力学特性....................................................................................... 5 第四节 软膏剂....................................................................................................... 6 第二章 利拉萘酯的合成工艺.................................................................................... 10

2.1、合成路线 ..................................................................................................... 10

2.1.1、合成路线的评价的基本原则 ........................................................... 10 2.1.2、选择的合成路线 ............................................................................... 10 2.2、工艺过程 ..................................................................................................... 11

2.2.1取代反应 .............................................................................................. 11 2.2.2取代反应 .............................................................................................. 12 2.2.3缩合反应 .............................................................................................. 13 2.2.4酰化反应 .............................................................................................. 14

第三章 设备的选择.................................................................................................... 15 第四章 物料衡算........................................................................................................ 15 第五章 软膏剂的制备................................................................................................ 17

5.1、软膏剂的生产 ............................................................................................. 17 5.2、软膏剂的处方设计 ..................................................................................... 18 5.3、软膏剂的工艺流程 ..................................................................................... 18 第六章 制剂设备........................................................................................................ 21

6.1软膏剂生产设备 ............................................................................................ 21

6.1.1胶体磨 .................................................................................................. 21

1

6.1.2加热罐 .................................................................................................. 22 6.1.3配料锅 .................................................................................................. 22 6.1.4输送泵 .................................................................................................. 23 6.1.5真空均质制膏机 .................................................................................. 23 6.2、软膏剂用管生产设备 ................................................................................. 24 6.3、软膏剂灌装设备 ......................................................................................... 24

6.3.1输管机构 .............................................................................................. 24 6.3.2灌装机构 .............................................................................................. 25 6.3.3光电对位机构 ...................................................................................... 25 6.3.4封口机构 .............................................................................................. 25 6.3.5出料机构 .............................................................................................. 25

第七章 产出收益衡算................................................................................................ 26

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利拉萘酯的合成工艺及软膏剂的制备说明书

第一章 概述

利拉萘酯是一种新型的第三代硫代氨基甲酸类抗真菌药物，为化学药品三类新品，由日本Tosoh公司和Zenyaku Kogyo公司共同研制开发的角鲨烯环氧化酶抑制剂，于2000年8月由疗效高,疗效长，而用药次数少,用量少,不良反应小等特点!从而改善了患者的顺应性Torii公司首次在日本上市，通过阻碍真菌细胞膜的角鲨烯环氧化反应，阻遏细胞膜构成成分麦角固醇的合成，导致胞内重要物质漏出，从而发挥抗真菌活性。与目前临床上，治疗皮肤真菌感染的药物如托萘酯,克霉唑,咪康唑软膏相比本品具有抗菌活性强,，适用于皮肤真菌感染的局部治疗，对毛发癣菌属、小孢子菌属和表皮癣菌属的絮状表皮癣菌特别有效，抗真菌活性和抗菌谱优于联苯苄唑(bifonazo1e)，对红色毛癣菌的抑制作用尤为明显。对其他丝状真菌、暗色真菌、双态性真菌也显示出抗真菌作用。适用于治疗头癣、手癣、脚癣、足癣、甲癣、体癣、股癣、花斑癣及念珠菌性外阴阴道炎。其抗真菌活性为托萘酯的8倍，拉皮肤癣菌的效果明显优于克霉唑。本品皮肤贮留性高，可在角质层长时间分布，所以只需每日给药1次。

第一节 利拉萘酯的基本物理化学参数

中文名称：利拉萘酯 英文名称：liranaftate

化学名称：N-（6一甲氧基-2-吡啶基）-N-j甲基硫代甲酸-O-5，6，7，8-四氢-β-萘酯

分子式：C12H20N2O2S 分子量：328.43 化学结构式：

3

CH3ONNCH3OS

CAS号：88678-31-3 物性数据：

1.性状：白色至淡黄色结晶性粉末。 2.熔点（oC）：98.5～99.5

3.溶解性：在丙酮、氯仿中易溶，在甲醇和乙醇中微溶，水中几乎不溶。 分子结构数据：

1、 摩尔折射率：95.66 2、 摩尔体积（m3/mol）：264.8 3、 等张比容（90.2K）：724.9 4、 表面张力（dyne/cm）：56.1 5、 极化率（10-24cm3）：37.92 计算化学数据：

1.疏水参数计算参考值（XlogP）:无 2.氢键供体数量:0 3.氢键受体数量:4 4.可旋转化学键数量:4 5.互变异构体数量:无 6.拓扑分子极性表面积66.7 7.重原子数量:23 8.表面电荷:0 9.复杂度:407 10.同位素原子数量:0 11.确定原子立构中心数量:0 12.不确定原子立构中心数量:0 13.确定化学键立构中心数量:0 14.不确定化学键立构中心数量:0

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15.共价键单元数量:1

第二节 利拉萘酯的药理学特性

药理学特性

本品对孢子菌属中的头癣小孢菌,犬小孢菌,石膏样小孢菌，对毛癣菌属中的

须发癣菌,深红 色发癣菌，舍恩莱发癣病，断发癣菌，堇色发癣病,疣状发菌，对表皮癣菌属中的絮状表皮癣菌均有较强的抗菌作用，对暗色孢真菌,双相真菌和其他丝状真菌也有明显抗菌活性，对酵母真菌属中的新型隐球菌及酒精酵母菌也较敏感，有较托萘酯更宽的抗菌谱.但对酵母真菌中的其他菌及金葡球菌,大肠杆菌和鼠伤寒沙门菌等细菌并无抗菌作用，本品有抑制真菌作用，但无杀真菌作用。 对深红色发癣菌，利拉萘酯的MIC90最低，为0.039~0.78μɡ·ml-1，托西酯的MIC90值为利拉萘酯的2倍，联苯苄唑的MIC90值很高，是利拉萘酯的64~128倍以上；对须发藓菌，利拉萘酯的MIC90同样是最低，为0.078~0.0156μɡ·ml-1，而联苯苄唑的MIC90浓度很高，是利拉萘酯的32~64倍以上，利拉萘酯对皮肤丝状菌的MIC90为0.002~0.156μɡ·ml-1。对于感染了须毛癣菌的豚鼠局部皮肤的治疗，其疗效也明显优于托萘酯。毛癣菌属中6种菌经多次转移培养后，仅有1种转变对托萘酯有耐药性，而未发现对利拉萘酯有耐药现象。

一般药理实验结果表明：本品对中枢神经系统,自律神经系统,呼吸系统,循环系统,消化系统及其他系统都没有影响!故不良反应出现的可能性很低。 毒性试验

生殖毒性： 一般生殖毒性试验中，SD大鼠皮下给药，对母体的最大无毒性反应剂量为20mg/kg，对生殖过程及胎鼠的最大无毒性反应剂量为100mg/kg。 遗传毒性：利拉萘酯致突变试验结果均为阴性。致畸敏感期毒性试验：皮下给药对母体的最大无毒性反应剂量为300mg/kg，对胎鼠的最大无毒性反应剂量为100mg/kg。围产期毒性试验：皮下给药对母体和新生仔鼠的最大无毒性反应剂量为30mg/kg。

第三节 药代动力学特性

本品外用主要通过皮肤吸收，皮肤角质化程度影响其吸收。按4mg·kg-1经皮给药，体内I max为24~32h，在给药168h后，体内已检测不到原药，对雄性大鼠、雌性大鼠、雌性兔血药浓度分别为28.2、44.1、24.9ng·mL-1 。

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