从基线期到第 52 周，evolocumab 使低心血管风险和冠心病患者的 LDL-C 降低了 57%，超过安慰剂。这与 II 期试验中在第 12 周所观察到的降幅相似。
LAPLACE-2 试验则评估了中 - 高强度和高强度他汀治疗之外 evolocumab 的有效性和耐受性。120mg 的 evolocumab（2 周给药）或 420mg 的 Evolocumab（4 周给药）被证明安全有效的。Evolocumab 同时还可明显降低脂蛋白 a 和 apoB，升高 HDL-C 的水平。
RUTHERFORD-2 试验证实，evolocumab 联合治疗降低杂合子家族性高胆固醇血症患者的 LDL-C 安全有效，12 周治疗可使这部分患者的 LDL-C 降低 56-63%，所有的患者均服用他汀，60% 的患者服用依择麦布。
他汀类药物仍是降低 LDL-C 的中流砥柱。但有很大一部分患者不能耐受大剂量的他汀，部分患者甚至不能耐受任何剂量的他汀，部分遗传性脂质异常或冠心病患者在接受最大耐受剂量的他汀治疗后 LDL-C、apoB 和脂蛋白 a 仍未能达标。PCSK9 抗体的 II 期试验已经在这部分亚组患者中显示穿前景广阔的降脂作用和短期耐受性，而这些患者有也可能从 LDL-C 的额外下降中获益。
由于缺乏随机临床试验的证据，新版 ACC/AHA 治疗胆固醇指南未明确规定 LDL-C 的目标值，且未推荐除他汀药物之外的降 LDL-C 治疗。III 期试验显示 evolocumab 或许是这部分患者的有效选择。PCSK9 的这些试验与正在进行的 III 期试验，将明确回答接受他汀治疗后，LDL-C 仍然升高的高危患者接受额外降 LDL-C 是否有益这一问题。 5.PCSK9 抑制剂的副作用 5.1 临床试验数据
在 alirocumab 或 evolocumab 的 II 期试验中，未发现药物与安慰剂的不良反应发生率有明显区别。接受药物治疗的患者未发现与积极治疗相关的严重或致命不良反应。积极治
疗组最常见的副作用为注射部位的相关反应，如疼痛或局部皮疹（2-9%）、上呼吸道感染（6-10%）、鼻咽炎（4-15%）及轻度的胃肠道并发症如腹泻（4%）或恶心（4-6%）。 所有试验治疗结束后均未检测到现抗 evolocumab 的抗体。Alirocumab 出现一例过敏反应，后予抗组胺药物后缓解，此外，Alirocumab 还出现一例白细胞碎裂性血管炎，evolocumab 则未发现血管炎。积极治疗组患者副作用的发生率与安慰剂无明显区别。但由于 II 期试验的参与者较少且持续时间不长，还需大型的 III 期试验进一步评估 PCSK9 抑制剂和单克隆抗体的安全性，特别是他汀或其它降脂药中出现的肝脏或肌肉不良反应。
关于 alirocumab 和 evolocumab III 期试验安全性和耐受性的信息已在 ACC2014 科学会议上公布。有关 Alirocumab 的 ODYSSEY MONO 试验显示，注射部位反应少见（＜4%），各组间肌肉相关症状的发生率相似（alirocumab 3.8% VS 3.9% 依择麦布）。
在 DESCARTES-2 试验中，evolocumab 不良反应的发生率与安慰剂无明显区别，最常见的不良反应为鼻咽炎、上呼吸道感染、流感和背痛。Evolocumab 组和安慰剂组肌酸激酶升高（超过正常低限 5 倍）的发生率分别为 1.2% 和 0.3%，两组肌痛的发生率分别为 4.0% 和 3.0%。
肌肉相关不良反应的低发生率使得这类药物有望替代治疗他汀不耐受的患者。GAUSS-2 试验的结果发现，所有的患者在纳入前均有肌肉相关的疼痛，从而进一步支持上述可能性。在这项试验中，evolocumab 与依择麦布出现肌肉相关不良反应分别为 12% 和 23%，但该试验缺乏盲法他汀的对照，这在将来的研究还需进一步研究。 5.2 极低水平 LDL-C 所引起的关注
PCSK9 单克隆抗体所达到的降 LDL-C 幅度意味着对极低水平 LDL-C 安全性的关注。II 期试验的数据显示，PCSK9 抗体可使 LDL-C 的水平降低至 18mg/dl，这一
水平远低于他汀试验中所观察到的降幅，如 JUPITER 试验，接受瑞舒伐他汀患者的平均 LDL-C 水平为 44mg/dl。
与极低水平 LDL-C 有关的潜在风险包括出血性卒中、神经认知功能受损、溶血性贫血、激素或维生素缺乏。另一项引起人们的关注则与 Friedewald 方程在计算极低水平 LDL-C 的准确性有关。Friedewald 方程通常用于计算 LDL-C 胆固醇的水平，但许多报告显示，这一方程在 LDL-C 水平较低时通常会造成低估。这一问题不得不仔细考虑，对 LDL-C 水平较低的患者或许需要直接检测 LDL-C 浓度作为确认测量。
他汀药物试验的 Meta 分析显示，他汀治疗与颅内出血无明显相关，但某些研究则发现胆固醇水平与颅内出血呈正相关关系，强化他汀治疗可增加卒中患者的颅内出血。未发现 PCSK9 对脑细胞有直接作用，未观察到 PCSK9 可直接通过血液屏障。由于体积较大，单克隆抗体不能直接通过血脑屏障。因此 PCSK9 不太可能在大脑达到药理学或临床有效浓度。
胆固醇是神经细胞的重要组成成分，此外，细胞培养系统的数据显示 PCSK9 参与皮质神经元再生，因此，由于 PCSK9 和胆固醇的低水平，PCSK9 理论上抑制中枢神经系统或许会引起神经病学上的关注。多项对他汀治疗患者的独立研究报告提出神经病学不适，但这并未得到临床试验的验证。除此之外，他汀药物的 Cochrane 综述显示，LDL-C 水平平均下降 22% 与认知功能的改善或恶化无关。
长期给予 PCSK9 抑制剂或许会出现与低胆固醇水平相关的另一个潜在并发症—激素缺乏。研究显示，肾上腺细胞在极低水平胆固醇下分泌激素减少。在 III-IV 期试验中，将进一步评估 PCSK9 抑制剂降低胆固醇是否会影响肾上腺功能。 5.3 全身作用
考虑到 PCSK9 不仅在肝脏表达，同时也在肠、胰腺和神经系统表达，与 PCSK9 和 LDL 代谢有关的不良反应正逐渐引起人们的关注。对 Pcsk9-/- 小鼠的研究显示，
PCSK9 或许会增加内脏脂肪、降低糖耐量、易感肝病病毒和改变其它基因表达，但这些作用均未在人类中的得到证实。 6. 结语
总之，从发现罕见 PCSK9 基因突变改变 LDL 代谢至今不到 10 年，到正在进行的 III 期试验，PCSK9 抑制剂已成为一种现有降 LDL-C 药物之外前景广阔的治疗药物。PCSK9 抑制剂联合他汀治疗或单独使用可使 LDL-C 降低 40-72%。这种强效的降 LDL-C 效果或许可用于他汀不耐受患者或服用最大剂量他汀后 LDL-C 仍处于较高水平的未达标患者。
迄今为止，人类中还未发现主要不良反应，正在进行的 III 期试验将进一步提供 PCSK9 抑制剂和单克隆抗体减少心血管疾病风险长期安全性和有效性的必要信息。
《降脂重大里程碑！全球首个PCSK9抑制剂Repatha获批！》
2015年7月21日讯 /生物谷BIOON/ --生物技术巨头安进（Amgen）近日在监管方面收获重大里程碑，该公司研发的PCSK9抑制剂Repatha（evolocumab）喜获欧盟批准，标志着全球首个新一代PCSK9抑制剂类降脂药成功诞生！不过，赛诺菲的PCSK9抑制剂Praluent极有可能在本周五获得FDA批准，成为美国市场中首个新一代PCSK9抑制剂类降脂药。
PCSK9抑制剂是一类单抗药物，靶标是一种名为前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）的蛋白，该蛋白可降低肝脏从血液中清除低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的能力，而LDL-C被公认为心血管疾病（CVD）的主要风险因子。PCSK9抑制剂提供了一种全新的治疗模式来对抗LDL-C，被视为他汀类（如Lipitor和Zocor）之后降脂领域取得的最大进步。
在这一轮研发竞赛中，安进的Repatha（evolocumab）和赛诺菲/Regeneron的Praluent（alirocumab）处于领先地位，辉瑞的bococizumab稍微落后，诺华、罗氏及默沙东则正在努力追赶。
有意思的是，在美国市场，安进Repatha原本处于领先地位，但赛诺菲在冲刺阶段史无前例地花了6750万美元买进一张加速审评券，使Praluent审查周期从正常的10个月缩短至6个月，实现超越安进。今年6月上旬，FDA专家委员会前后相差一天分别支持批准Praluent和Repatha，FDA已指定2个产品的PDUFA目标日期分别为2015年7月24日和8月27日。这也意味着，Praluent极有可能在本周五顺利拿到FDA批文，成为美国市场中的首个PCSK9抑制剂类降脂药。
具体而言，欧盟已批准Repatha用于：
——原发性高胆固醇血症（杂合子家族性和非家族性）和混合型高脂血症：（a）辅助饮食，并联合一种他汀类药物或他汀类及其他降脂药物，用于最大耐受剂量他汀类药物仍无法实现LDL-C治疗目标的成人患者；（b）辅助饮食，作为单药疗法或联合其他降脂药物，用于对他汀类药物不耐受或有禁忌的成人患者。Repatha的推荐剂量为：140mg（每2周一次）或420mg（每月一次），这2种剂量具有临床等效性。在临床试验中，Repatha相比安慰剂使LDL-C水平显著降低55%-75%，Repatha相比降胆固醇药物Zetia（ezetimibe，依替米贝）使LDL-C水平显著降低35%-45%，并大幅改善其他脂类参数。
——纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）：联合其他降脂药物，用于12岁及以上青少年和成人患者。Repatha的初始推荐剂量为420mg（每月一次），
若经过12周治疗后仍未实现缓解，则将剂量调整为420mg（每2周一次）。在临床试验中，Repatha相比安慰剂使LDL-C水平显著降低15%-30%。经长期治疗，降低LDL-C的疗效能够得到维持。
Repatha是一种皮下注射药物，禁止静脉注射或肌肉注射，可在腹部、大腿及上臂区域皮肤注射，该药不应注射于娇嫩、擦伤、发红或硬结皮肤区域。患者在启动Repatha治疗前，需要排除导致胆固醇过高或血脂水平异常的一些继发因素（非遗传性）。目前，Repatha对心血管疾病发病率和死亡率方面的影响尚未确定。
在欧洲，有60%的高危患者服用他汀类药物或其他已上市的降脂药物仍然无法充分控制其LDL-C水平。而在极高危患者群体中，这一比例高达80%以上。据估计，欧盟每年在心血管疾病(CVD)方面的卫生保健费用高达1060亿欧元（约合1098亿美元）。（生物谷Bioon.com）
信源：European Commission Approves Amgen's New
Cholesterol-Lowering Medication Repatha (evolocumab), The First PCSK9 Inhibitor To Be Approved In The World, For Treatment Of High Cholesterol