广东医学院
2015年度拟培育优秀硕士论文申报书
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双功能药物载体的设计及装载抗肿瘤药物的基础
研究
药剂学 李宝红 13级
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论文名称 双功能药物载体的设计及装载抗肿瘤药物的基础研究 一、项目摘要 （400字以内） 药物的靶向传输和控释是目前药物载体面临的新挑战。金属-有机骨架材料（MOFs）具有较高的比表面积、孔径及孔道内环境可调等特性，在药物载体领域展现出诱人前景，但目前大多MOFs材料的生物兼容性、水溶液稳定性等问题，严重制约其快速发展。本项目拟通过药物分子（如阿魏酸）前驱体的设计并制备出新型MOFs材料，以解决材料的生理安全性和水溶液稳定性等关键问题。在MOFs材料各类表征、药理毒性试验以及理论分子模拟的基础上，进行体外及动物体内的药物负载-缓释研究，探索所合成材料的孔极性、孔径大小和孔隙率等对药物载入量和缓释性能的影响，阐明材料的药物控释机理，为开发新型高效的药物载体提供实验基础。 二、研究意义、国内外研究现状及创新之处（限2000字） 研究意义 近几年，Férey和Horcajada等人对MOFs作为新型的药物载体及其负载的机理进行了探讨，这些研究结果表明MOFs材料可以同时实现高载药量和适宜的药物控制释放。例如：在 MIL-100中载入药物布洛芬分子，载药量可达0.220g/g，药物18天才释放完全。因此MOFs材料为开发新型高效的药物缓释载体提供了新方法和新思路。MOFs作为药物负载-缓释生物材料，有关其生理安全和水溶液稳定性关键问题没有得到很好的解决。 为了克服MOFs作为药物载体的缺陷，本项目拟将药物分子有2
机配体引入到MOFs材料制备的体系中，实现材料的生理安全性和水溶液稳定性，深入探索载体对药物的负载-缓释的作用机理，为开发新型高效具有实用意义的药物载体提供新的思路和理论依据。 国内外研究现状及发展动态分析 当前现代医药的发展非常迅速，治疗技术已经深入到达分子和基因层次，但是很多较差溶解性的药物或是治疗基因片段由于没有合适的载体，不能有效到达目标区域，导致不能很好的在体内发挥作用，其应用受到很大的限制。药物缓释载体的出现，为药物治疗过程中碰到的问题提供了解决新方案。其主要的优点在于能够减少给药次数降低毒副作用，增加药物治疗稳定性和延长药物作用时间提高药物疗效等。目前载体大体分为两种：有机载体和无机载体。已报道的用于药物缓释的载体材料主要包括两类：一种是有机材料，主要包括具有生物相容性的大分子或聚合物；另外一种是无机材料，如沸石和介孔硅酸盐材料等。这两种材料各有优缺点：有机材料缺乏明确的孔隙率而无法准确的控制药物的释放速率；而无机材料中通过在孔壁上植入有机分子调节释放，但药物负载量却下降。 相比上述两种药物载体材料，MOFs 材料作为新型的药物载体具有更独特的特性：孔径大、比表面积大、孔道内表面可调控、药理毒性低、载药负载量高且易于对药物缓释控制。2009 年，Horcajada 等研究了一系列的多孔羧酸盐金属有机骨架 MOFs 装载具有不同极性、大小和官能团的药物分子，研究表明，负载药物后的材料具有良好的抗 HIV 生物活性。虽然多孔有机聚合物的研究在药物缓释3
领域还处于基础阶段，但鉴于它独特的优点，将在生物医药领域有着广泛的应用前景。 现在许多药物通过金属离子激活和生物传输,也可以与金属离子作用生成金属配合物具有改良药理和毒理性质。阿魏酸(Ferulic Acid)的化学名称为4-羟基-3-甲氧基肉桂酸，是桂皮酸（又称肉桂酸，3苯基2丙烯酸，分子结构）的衍生物之一。阿魏酸（阿魏酸钠）具有抗血小板聚集，抑制血小板5-羟色胺释放，抑制血小板血栓素a2（txa2）的生成，增强前列腺素活性，镇痛，缓解血管痉挛等作用。是生产用于治疗心脑血管疾病及白细胞减少等症药品的基本原料。如心血康、利脉胶囊、太太口服液等等，它同时在人体中可起到健美和保护皮肤的作用。尽管阿魏酸及其衍生物具有潜在的配位能力，但是，使用阿魏酸作为配体构建金属-药物载体仍然处于萌芽阶段，故对此的研究是充满挑选且具有重要的意义。 本项目的选题思路 最近，我们采用微波辅助溶剂热法制备出了 Bio-MOF纳米材料，研究了它对抗肿瘤药物5-FU负载-缓释行为。此研究工作为本项目的开展奠定了一定的基础（详情见已经取得的研究成果）。 基于上述对国内外研究进展的分析和前期工作的探索，本项目拟从药物-金属材料结构的形成特点出发，先利用生物小分子药物（如阿魏酸）和人体必需微量金属元素组装出簇基的材料 (如图1)，解决MOFs材料生理安全性和水相不稳定性的关键问题；在此基础上，同时针对抗肿瘤药物的特点，选择不同类型的纳米MOFs材料，4
分别进行模拟体液和动物体内的药物负载和缓释研究。从理论和实验相结合的角度探索纳米材料的合成方法、结构特征、物化性质及其与药物负载-缓释的内在关联，揭示和分析其机理，总结其中规律，为开发新型高效的金属有机药物负载-缓释提供理论依据。 图1 拟开展载体合成和药物负载-缓释示意图 本项目的特色与创新之处 本项目具有材料化学、药物化学和药剂学多学科交叉的特点。 (1) 以“生物小分子-金属簇基”作为结构设计单元，在环境友好的条件下制备出的纳米MOFs材料解决了生物兼容性和稳定性等问题，该思路是本项目的创新之处。 （2）结合计算机理论模拟，从分子水平研究有机配体修饰基团属性对药物分子负载量和缓释性能的构效关系，这是本研究项目的5