另外一个创新之处。 三、研究目标、研究内容和拟解决的关键问题 研究目标 a) 采用常规方法合成出药物-金属驱体，通过在反应体系中引入桥联共轭结构特征的羧基配体制备出孔结构优异的MOFs化合物，实现材料的高稳定性和优良的生物兼容性以及给药途径的多样化。 b) 掌握MOFs纳米材料的合成规律，探讨材料孔道属性对药物分子负载量和缓释性能的构效关系，阐明MOFs材料的药物缓释机理，建立材料中药物释放的简单动力学模型，为设计具有高载药性和可控缓释时间的药物载体提供理论依据和实践指导。 研究内容 A、金属-药物MOFs纳米材料的构筑 首选选择生物小分子（如阿魏酸等）以及人体必需微量金属元素（如Fe3+, Zn2+等）等定向组装成′生物小分子-金属簇基′；同时设计并合成出具有不同非配位官能团的刚性和柔性芳香羧酸有机配体，通过改变侧链官能团的属性以修饰MOFs材料孔道属性，影响客体药物分子与主体骨架材料孔道间的相互作用，进而影响药物分子缓释能力；同时侧链取代基的引入能有效提高MOFs材料的水溶液稳定性；采用红外吸收光谱、热重分析、元素分析和X-射线粉末衍射初步判断材料的结构特征；采用X-射线单晶衍射确定MOF材料的晶体结构，获取结构特征；采用N2的物理吸-脱等温线获取MOF6
结构的比表面积、孔径、孔体积等信息。 B、药物载体中药物吸附及扩散的计算机理论模拟 利用计算机理论模拟探讨不同类型材料与药物分子间的相互作用，同时模拟其在体内的控制-释放情况，为研究药物缓释机理提供信息支撑，包括利用巨正则系综蒙特卡罗(GCMC)模拟计算影响药物载体吸附量大小的主要因素(孔径、孔隙率和比表面积)，以及有机配体侧链官能团对药物分子吸附量的影响，从而反馈指导设计合成和改进结构材料；利用平衡动力学(EMD)模拟推测药物分子在药物载体结构内部运动的自由程度，如自扩散系数越小，说明药物载体吸附量越小，相对应的孔径、孔隙率和比表面积理论上也越小。相近孔径、孔隙率和比表面积，结构属性不同(刚性和柔性)的材料，对药物分子吸附量的大小也可通过自扩散系数反映；利用密度泛函理论(DFT)模拟计算有机配体侧链基团属性(供电子或吸电子基团) 对药物分子吸附作用力的影响，从而可通过改变取代基属性来调控与药物分子间相互作用力，确定药物分子在材料孔道内的最佳吸附位置。 C、药物载体的药理毒性和稳定性实验 药理毒性：考察药物载体对肝癌细胞，肺癌细胞，正常细胞等的药理毒性，从而确定其是否生理安全；评价材料在不同剂量条件下对正常小鼠进行连续3-6个月的急性毒性实验，并且了解其潜在的毒性靶器官。 稳定性测试：以大鼠血浆为稳定性实验的环境，考察血浆中含药物载体在不同温度下(37和40°C)及不同时间段的稳定性，经分离 7
出来的药物载体，采用热重分析，X-射线粉末衍射等表征手段判断药物载体的稳定性。 D、药物载体的负载-缓释实验 药物载体的负载实验：采用冻干-复溶法负载药物分子，考察药物载体与药物分子用量比例对负载量的影响；采用紫外-可见分光光度法、HPLC、热重分析(TGA)、元素分析等多重手段来确定药物负载量。 药物在模拟体液中的缓释实验 接着称量一定量的载有药物分子的药物载体置于500mL模拟体液(Simulated body fluid, SBF)的烧杯中，在保持37°C下，进行适当的磁力搅拌，定时取样通过紫外-可见分光光度法和高效液相色谱法测定溶液中药物分子的含量。。 药物在动物体(大鼠)内的缓释实验 通过紫外-可见分光光度法制备药物分子在模拟体液不同浓度下的标准曲线考察药物缓释实验；通过高效液相色谱法确定药物分子的保留时间，考察药物缓释实验以及药物载体的稳定性；测定SD大鼠单次静脉注射药物载体后其体内经时血药浓度变化，绘制药时浓度变化曲线，表征药物载体在血液中的经时变化规律，确定药物的缓释效果。 拟解决的关键问题 1) 如何通过调控获得结构独特的纳米MOFs材料，这是本项目拟解决的一个关键问题。 8
2) 如何实现药物的高包封率和较好的缓释性能，通过实验数据和理论结合的方法，从分子水平探索材料内孔道与药物分子之间的缓释机理，是本项目拟解决的另外一个问题。 9
四、拟采取的研究方法、技术路线、实验方案及可行性分析 技术路线 A、金属-药物MOFs纳米材料的构筑和表征 采用红外光谱、热重分析(TG-DSC/TG-DTA)、元素分析以及X-射线粉末衍射结果初步判断材料是否为MOFs材料以及获得材料热稳定性的基本信息；经初步表征结果，采用X-射线单晶衍射表征手段，获得材料的详细结构信息以及初步计算出孔径大小和了解结构特性；通过77 K条件下材料的N2物理吸附-脱附等温线数据，了解材料的比表面积、孔径和孔体积大小，确定具有潜在研究价值的目标MOFs纳米材料。 B、药物载体中药物吸附及扩散的计算机理论模拟 10