事件的发生。
9.1.3 同型半胱氨酸(homocysteine, Hcy) 在正常机体内Hcy的生成和清除保持着严格的动态平衡，任何原因的蛋氨酸/Hcy/半胱氨酸代谢障碍，都可导致高Hcy血症。相关研究提示，高Hcy可导致缺血性脑血管病，而更高水平的Hcy则可导致认知障碍和痴呆的发生。意大利精神病学家对一个大样本健康老年人的研究发现，随着Hcy水平的升高，简易精神状况量表检查评分逐渐降低，Hcy成为认知功能损害的独立危险因素[85]。弗明汉医学研究中心对1092例平均年龄为76岁的老年人进行调查，结果表明:Hcy水平超出14μmol/L，患老年痴呆的危险性加倍。Chin等［86］研究表明:高Hcy患者在神经心理学评估中视觉记忆及词语回忆的测试结果较差，提示Hcy为某一特定认知功能相关的血管性生物学标志物。
高Hcy通过血管性或神经毒性病理作用直接损伤认知:(1)高Hcy血症可导致AS，AS反过来又可使认知功能下降，导致认知障碍或痴呆的发生。(2)高Hcy血症可促使氧自由基和过氧化氢生成，引起血管内皮细胞损伤和毒性作用。(3)诱导海马神经元凋亡，促进β淀粉样变性及谷氨酸的神经细胞毒性作用。(4)更高水平的Hcy可通过激活N－甲基－D－天门冬氨酸受体而具有神经细胞毒性，从而导致海马神经元死亡，造成患者的智力、记忆等功能损害，从而导致认知障碍或痴呆的发生。因此，Hcy被认为是血管性疾病的标志物，尽管其水平与痴呆的严重程度无相关性，但被认为是引起痴呆的重要危险因素，检测Hcy在一定程度上可预测痴呆的发生。
9.1.4 血糖、血浆胰岛素、胰岛素降解酶 糖尿病是导致记忆力和执行能力减退甚至痴呆发生的危险因素。Hassing等[87]在对702例80岁以上老年患者的研究中发现，2型糖尿病患者患VD的可能性是非糖尿病患者的3倍。Rastasa等[88]研究发现:预防糖尿病可降低老年人认知功能减退的风险。对糖尿病可能引发VCI的机制有两方面:一方面是糖尿病的高糖状态增加血液黏稠度，影响了脑的血液流变学[89]；另一方面，糖尿病导致脑部物质代谢紊乱、微血管玻璃样变、大血管动脉粥样硬化等使管腔变小，影响了局部脑组织的血流供应，导致脑 组织缺血或缺氧，使神经细胞发生退行性病变，进而发生痴呆[90]。对长期高血糖状态、血浆胰岛素减少、胰岛素降解酶活性降低或减少的患者，其认知功能障
碍的风险将会大大增加。但是，Okereke等[91]研究却发现:在非糖尿病患者中，高胰岛素分泌水平可能与总体认知功能减退相关。从而我们可以得出:不仅高血糖状态可能导致认知功能减退，低血糖同样也可引起认知功能减退，这可能与低血糖导致脑组织能量供应不足，影响神经细胞代谢有关。总的来说，动态监测糖尿病患者或者糖耐量异常人群的血糖、血浆胰岛素、胰岛素降解酶仍可在一定程度上评估该人群患认知功能障碍的风险。
9.1.5 凝血因子Ⅶ(FⅦ) FⅦ是凝血过程中的一个重要辅助因子，它与组织因子结合形成Ⅶa－组织因子复合物，激活FⅩ和FⅨ，从而启动外源性凝血途径。有研究显示，血浆FⅦ活性增高与血脂代谢紊乱相关，与AS等发病密切相关[92,93]。且朱咏新等[94]研究显示阿尔茨海默病(Alzheimer's disease，AD)组与VD组的FⅦ水平显著高于对照组，提示测定血FⅦ的水平，对脑缺血相关痴呆的诊疗具有参考价值。FⅦ和(或)活化的FⅦ(FⅦa)水平与血栓性疾病之间相关性的研究在国外已受到广泛重视。测定血液FⅦ水平，可对VD的诊断具有参考价值，并能及时合理地为临床治疗提供依据。
9.1.6 纤维蛋白原(Fg) Fg是凝血过程中一个重要的凝血因子，Fg交联是凝血过程的最后步骤，多项研究提示血浆Fg水平与心脑血管疾病相关。Van Oijen等［95］一项前瞻性研究证实Fg水平与VD及AD的发病风险增加有相关性，且与VD的相关性更强。虽然血浆Fg在痴呆发病中的确切机制尚不明确，可能的机制为Fg作为一种炎症递质，参与调节炎性细胞的黏附和迁移，显示出趋化活性，进一步促进炎症反应、AS形成，影响脑循环。此外，Carcaillon等［96］研究发现:随着D－二聚体水平增高，发生VD的风险增加，提示高D－二聚体水平可能是VD新的危险因素。
9.1.7 β－淀粉样蛋白(β－amyloid protein，Aβ) Aβ是淀粉样前体蛋白的裂解产物，对神经元的毒性作用主要表现在破坏细胞膜的完整性、扰乱细胞内环境的稳定、诱发中枢神经系统免疫炎性反应等方面。脑血管病是引起痴呆的基本原因，大部分VD是由脑血管病引起的。Bibl等［97］研究发现，VD患者的血浆Aβ40升高，而Aβ38/Aβ40比值下降。血浆Aβ38/Aβ40比值可用于VD与其他类型痴呆(AD性痴呆、帕金森性痴呆)和健康对照的鉴别，准确度分别超过80%和85%。血浆Aβ38/Aβ40比值诊断VD的准确率与应用脑脊液标记物诊断VD的
准确率相似。这些结果提示血浆Aβ38/Aβ40比值是VD潜在的血液生物学标记物。
9.2 其他生物学标志物
9.2.1 对氧磷酶(paraoxonase，PON1) PON1是一个与载脂蛋白A(ApoA)紧密结合并固定于高密度脂蛋白颗粒上的抗氧化酶，它可预防低密度脂蛋白氧化，降低血中胆固醇水平。Dantoine等[98]研究显示，VD患者的血清PON1活性显著降低，提示PON1可能是VD的可靠标志物。
9.2.2 炎性递质类炎性细胞及血管内皮细胞可产生多种细胞因子，如IL－1β、IL－2、IL－6、IL－8、IL－10、肿瘤坏死因子－α(TNF－α)等，引起连锁反应，同时与再灌注损伤有关。脑缺血和再灌注时，内皮细胞、神经元等在局部被激 活，通过释放两种关键的炎性因子TNF－α和IL－1β触发炎症反应。Zuliani等[99]研究结果显示，在VD、晚发AD的老年患者中血浆IL－1β和TNF－α水平增高，表明在VD、晚发AD的老年患者中存在一定程度的系统性炎症反应。 9.2.3 一氧化氮(nitric oxide，NO) NO是一种血管、神经活性物质，具有调节脑血流、促进或抑制神经递质释放、参与突触可塑性、神经元兴奋毒性及炎性损害等多种作用，且与学习和记忆有关。Corzo等[100]研究表明，血清NO水平在痴呆中明显降低，特别是在AD和VD患者，并指出NO可能是通过调节高密度脂蛋白来影响认知功能。
9.2.4 S－100ββ S－100ββ是神经胶质的标记蛋白，特异性地存在于中枢的神经胶质细胞、星形细胞、少突胶质细胞、小胶质细胞和大胶质细胞中，是脑损伤的神经生化标志物，也是迄今最能反映脑损伤程度的一种特异性蛋白。S－100ββ参与Aβ的形成，对认知功能有重要的影响。常保强等[101]研究提示血浆S－100ββ水平升高与患者认知功能密切相关，有可能成为一种观察VCI的生化指标。
9.2.5 神经肽Y(neuropeptide Y，NPY)NPY与学习记忆及脑血管舒缩功能的关系一直备受关注。脑缺血后引起学习记忆环路结构(如海马)损伤是VD发病的中心环节。NPY是中枢神经组织含量最高的神经肽之一，尤以海马中浓度最高。卢燕婉等[102]研究显示，NPY的缩血管作用可以引起脑梗死，如果NPY水平持续升高，脑血管持续收缩，脑组织处于长期慢性缺氧缺血状态，可以导致痴呆的发
生，并且痴呆程度随着NPY水平的升高逐渐加重。因此检测NPY水平可能有助于VD的早期诊断，并作为判断病情轻重的依据。
10 VCI神经心理评估测验 检测认知功能的量表很多，敏感性高、假阴性率低、易操作、易携带、费时少（5~10 min）的量表有MMSE、长谷川痴呆量表（HDS）、画钟测验、蒙特利尔认知评估量表（MoCA）等，适合在临床应用。综合的认知筛查量表的题量较大，分析指标除了总分外，还有5~16个代表不同认知领域的因子分，操作复杂，要有经过严格训练的神经心理专家来分析结果才行。
VCI的认知障碍可累及所有认知领域，但更易发生执行功能障碍，如信息处理减慢、任务转换能力障碍、掌握和处理信息的能力缺陷（如工作记忆）。因此神经心理学评价必需既对各种认知功能敏感，又特别注意到对执行功能的评价。故NINDS／CNS研究VCI的神经心理学工作组推荐3种检测方案［103］：60min方案、30 min方案及5~10 min方案：（1）60 min方案包括了执行／能动性、语言、视空间和记忆4个方面的推荐检测及精神行为改变和情绪的检测。（2）30 min方案应用了60min方案中的一个子集，包括语义流畅性测验、语音流畅性测验、数字符号编码测验（WAIS第三版）、Hopkins词表学习测验修订版、连线测验A和B及部分精神行为和抑郁量表。（3）5~10 min方案：由蒙特利尔认知评估量表（MoCA）或其子项目组成，5 min方案必须包括的子项目有：5个单词的即刻回忆和延迟回忆、6个项目的定向力测验记忆语音流畅性测验。简易精神状态检
查量表（MMSE）被广泛应用于各种痴呆研究中，可作为对上述方案的合理补充。
许多认知功能的测验方法适用于临床试验。对广谱脑功能最敏感的测验是限时执行功能测验，包括连线测验和数字符号转换试验（DSST）。连线测验操作快速、容易，对认知功能障碍敏感性高，因为它是限时的并包括了各个领域的认知功能，如视觉、精神运动和执行功能的测评。DSST是韦氏量表中对脑损伤最敏感的子测验，对痴呆前期的认知障碍敏感，在痴呆进展时DSST评分明显下降。国内周爱红等［104］研究发现，由Stroop测验C部分用时和错误反应、语义分类流畅性测验、WAIS-RC图片排列分测验、WAIS-RC数字符号分测验4部分组成的筛查量表对轻度血管性认知障碍（mVCI）及其亚型有较高的识别能力。同时，他们也发现，画钟测验虽然对mVCI敏感度较低，但对轻度VD具有很好的敏感度和特异度，能够作为有效筛查工具。
在临床试验中进行成套认知功能测验受到限制，且不可能由神经心理学专家耗费数小时进行检查，故在实际操作中推荐使用简易的5 min检查结合DSST、画钟试验等组成的量表进行研究。 10 VCI的预防和治疗 11.1
预防 预防VCI的关键是早期识别、控制危险因素并采取干预措施，防
止VCI向VD发展。包括:①对血管性危险因素的干预。因为血管性危险因素可能从40岁左右已开始导致血管性损害，但血管性损害的早期阶段在临床较隐蔽，不易发现，早期干预很重要；对亚临床脑卒中患者实施一级预防性治疗可减少血管进一步受损，避免VCI发生，应积极处理高血压、糖尿病、心脏病、吸烟、酗酒、血脂异常等危险因素。有研究认为他汀类药物可调节脑内胆固醇代谢、抑制载脂蛋白E表达、减少β淀粉样蛋白形成、降低脑卒中风险和增强胆碱能神经元功能等机制，起到防治VCI的作用[105]。②对脑血管病的治疗,包括急性脑血管病的治疗和急性卒中后防止复发的处理,即二级预防。抗血小板药及溶栓治疗在急性期的应用已取得可喜进展,还包括血压、血糖、血脂的管理,房颤的抗凝治疗,颈动脉内膜剥脱术及治疗高同型半胱氨酸血症等。如患者有认知和记忆方面的主诉，应全面检查和客观评价，并早期干预，防止VCI的发展。
11.2 治疗 对认知障碍的治疗，包括各种治疗痴呆的药物和改变生活方式、加强智能训练等。
大量的药物被试用于血管性痴呆认知功能损害方面的治疗，但这些研究的结果大多是阴性的，目前尚没有正式可以对VD症状性治疗有效的药物［106］。而关于认知障碍的治疗药物目前还不能确定其疗效和安全性，原因在于既往的研究重点都放在痴呆上。直到上个世纪90年代之后，对认知障碍的研究才提到日程上来，所以，药物的开发正方兴未艾，而且也还没有肯定的结论。不过大多数学者认为，既然一些药物可以治疗痴呆，那么对认知功能障碍也可能有效。这些药物主要包括以下几类：①胆碱酯酶抑制剂(CHEI),如多奈哌齐、加兰他敏、卡巴拉汀、石杉碱甲等。基于VCI存在胆碱能神经元功能减退,脑基底胆碱能核团局部缺血时引起胆碱神经元缺失,是胆碱酯酶抑制剂治疗VCI的理论依据。②改善脑循环及脑细胞代谢激活剂如尼麦角林、丁咯地尔、长春胺、环扁桃酯、吡咯脘类等。这些药物可扩张血管,增加脑血流量,增加脑对氧和葡萄糖的利用,改善脑
梗死后遗症,抑制血小板聚集和抗血栓作用,改善记忆。③神经细胞保护剂,有钙离子拮抗剂(尼莫地平)和N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂(美金刚)。前者能抑制钙超载;后者能抑制缺氧时突触前兴奋性氨基酸的释放,以减轻大脑在缺血、缺氧时对神经细胞的损害作用,达到保护脑细胞作用。有证据提示上述两种药物特别适合SIVD患者。④雌激素替代疗法。雌激素能刺激乙酰胆碱等神经递质,激活神经生长因子,具有促进和维持神经功能生长、保护脑细胞的作用。 12 展 望
综上所述，VCI概念的提出弥补了VD所未能包括的内容，为预防和改善VD提供了光明的前景，但目前尚不能完整地描述VCI的特点，且缺乏公认的统一诊断标准，对于VCI的病因、发病机制、临床表现、影像学改变等还需要进一步的深入研究，特别是对轻度VCI的诊断应确定其危险因素，筛选干预和治疗方法,尽量防止或延缓VCIND进展为痴呆，从而减少VD的发生。