反应终点判断等。总体的杂质控制策略是在杂质来源和去向分析基础上提出物料及中间体的质控内容与限度、关键工艺参数控制范围等，杂质来源和去向的分析包括工艺流程图中注明各单元操作中产生的杂质及其去向，列表说明各重点监控杂质、类别、来源、杂质去向及监控情况，这些都是工艺研究的重要内容。 起始原料的选择是工艺优化的起点，根据起始原料的合成路线以及产品特性，确定起始原料的杂质情况，根据起始原料中杂质对下一步反应的影响确定起始原料的关键质量属性，使用不同杂质含量的起始原料进行平行实验，考验工艺的耐受性并根据相应的结果以及供应商的质量情况确定起始原料的杂质指标。例如某API研发中发现成品中有杂质Q含量0.27%，超过指导原则单个未知杂质限度0.10%的规定，多种纯化措施难以降低其含量。研究推断该杂质结构后，分析其来源为起始原料中的杂质X经后续反应得到的溴代物，理论分析及相应的试验表明后续工序难以去除该杂质，取杂质X不同含量的起始物料进行工艺耐受性试验，表明若要得到杂质Q合格的成品，起始物料中的杂质X必须控制在0.07%以内，据此确立了起始物料杂质控制标准。
2.3.2杂质去向分析与控制是杂质整体控制策略的重要内容
基于杂质来源分析勾画出产品的初步杂质谱，根据相关杂质去向分析及必要的试验数据，确定整体的杂质控制策略，包括关键工艺步骤及工艺参数确立的设计空间，原料、中间体、成品的质控标准，各步反应终点的判断与控制等。如下示例，简明说明了某API产品杂质去向分析与控制的基本概况。 表1、杂质去向分析及控制策略表
杂质名称 杂质类别 杂质来源 杂质去向及监控情况
1、该杂质在工艺中最后转化为去氟化合物； 2、该杂质在异丙醇中有较好的溶解性，异丙醇精制中可有机杂质 杂质A (去氟化合物) 副产物 去除，此杂质在丙酮精制中可去除； 3、CPA中间体中去氟结构杂质按限度0.1%日常监控； 4、该杂质在下一工艺会发生反应，其产物按0.3%限度日常监控，粗品中对相应结构的去氟杂质按限度0.3%日常
监控和成品中对此杂质按0.3%日常监控 TLC点板判断反应进行情况； 甲基磺酸酯 潜在基因毒1、性杂质 副产物 2、该杂质易水解，在水洗和氢氧化钠洗涤可去除； 3、中间体1中按“甲基磺酸酯≤30ppm”日常监控。 甲基磺酸 有机杂质 副产物 该杂质溶于水，水洗可去除。 杂质B 有机杂质 起始原料 杂质B易和氢氧化钠成钠盐，钠盐易溶于水，水洗可去除。 杂质C 有机杂质 水解降解、1、控制中间体2水解物≤0.5%； 副产物 2、控制中间体3水解物≤0.2%； 3、成品中可控制为≤0.30% 1、中间体2控制环己基氢化物≤1.0%； 杂质D 有机杂质（环己基杂质） 副产物 2、中间体3控制环己基氢化物≤0.5%； 3、成品中可控制为≤0.30% 1、烘干去除； 异丙醇 残留溶剂 精制溶剂 2、中间体1中按干失0.5%日常监测，成品按照2000ppm控制 三乙胺 残留溶剂 反应碱化剂 以三乙胺盐酸盐和三乙胺形式溶于水去除 3、仿制药杂质研究与控制的思路与策略
“杂质谱”概念的提出使得药品杂质控制从最初的控制产品纯度的“间接控制杂质”阶段，上升到控制“有关物质”等的“直接控制杂质”阶段的第一次飞跃之后，实现了由有限杂质的“个别控制”阶段到杂质谱的“系统控制”阶段的第二次飞跃，从而引发了杂质研究与控制领域的深刻变化。 3.1杂质研究与控制的基本思路
杂质谱分析的思路与策略实际上是QbD理念在杂质研究中的具体实践。杂质谱被认为包括药物中各种潜在杂质的种类、来源、含量、结构及活性等的信息总和。杂质谱概念的引入进一步厘清了药品杂质研究与控制的基本思路，由传统
的“以终为始”的被动思维上升到“以源为始”的主动控制模式，即不是仅仅局限于从得到的分析结果-色谱图开始分析产品杂质情况，而是从杂质来源的分析入手，结合产品的实际生产工艺、结构特点等分析可能存在于产品中的中间体、副产物、降解物、反应物料等各种潜在杂质，通过杂质谱分析全面掌握产品的杂质概貌，根据各类潜在杂质的风险级别，有针对性地建立合适的分析方法，以确保各种潜在杂质的有效检出和确认；跟踪杂质谱对安全性试验或临床试验结果产生的影响，并结合相关指导原则、文献信息等评估杂质的可接受水平，确立上市产品的杂质控制限度；同时，通过杂质谱分析明确可能的杂质来源和去向，在制备工艺设置相应杂质的针对性控制措施，并通过产品包装和贮藏条件的研究，有效抑制药品的降解，实现从杂质产生的源头主动性地把控药品杂质。 3.2杂质谱分析的基本切入点
杂质谱分析的基本思路是“以源为始”，以杂质来源为切入点，根据原料药的具体合成工艺，依据有机化学原理分析可能产生的中间体、副产物、生产中的各类降解物以及可能残存于终产品中的物料和反应试剂；根据原料药的化学结构特点，分析可能的降解途径和降解物，辅以适当的强力降解试验予以验证；根据制剂处方组成、制剂工艺特点、原辅料结构特点，分析制剂过程可能产生的降解物以及与辅料的生成物；中国药典、ICH成员国药典等收载的同品种标准控制的杂质作为基本杂质。通过以上思路全面掌握产品杂质概貌，作为杂质研究与分析方法建立与验证的基础，确保相关杂质尤其高风险杂质的有效监控。
与原研药进行杂质谱的对比分析是仿制药杂质谱分析的重要内容之一，在相应杂质物质一致性的求证中，分析手段不能等同于日常检测，分离技术（如
HPLC法）与光谱分析（质谱或二极管阵列检测）相结合或使用分析标识物（如杂质对照品）、多种洗脱条件下的相对保留时间的比较等手段，以便从色谱行为、UV特征、分子量及分子碎片特征等信息共同把握其物质一致性。以列表的形式对样品与原研品进行所有杂质种类、含量及分布的比较和分析，甄别哪些杂质为原研药中不存在的新增杂质，哪些为超过原研药及指导原则规定的超量杂质，并参照杂质研究相关技术指导原则的思路，重点研究论证新增杂质及超量杂质的可接受性。
3.3根据风险级别及杂质类型制定相应的杂质分析与控制策略
根据掌握的杂质谱概况，依据各类潜在杂质的风险级别、产生的可能性高低制定进一步的研究控制策略。其中遗传毒性杂质在很低浓度时即可造成人体遗传物质的损伤，进而导致基因突变并可能促使肿瘤的发生。各发达国家和组织均严格控制此类杂质，如EMA的Guideline on the Limits of Genotoxic Impurities和Questions and Answers on the CHMP Guideline on the limits of genotoxic impurities,FDA的Guidance for Industry: Genotoxic and Carcinogenic Impurities in Drug Substances and Products: Recommended Approaches（Draft）,以及ICH M7 Draft consensus guideline assessment and control of DNA reactive(Mutagenic) impurities in pharmaceuticals to limit potential carcinogenic risk等技术指导文件提供了遗传毒性杂质鉴别、分类、定量分析和控制的基本思路和策略。研发中需要根据有机化学反应机理分析原料药合成、纯化、制剂生产和贮存过程中很有可能产生的实际的和潜在的遗传毒性杂质，依据相关毒性物质数据库甄别、评估可能具有基因毒性的杂质或具有基因毒性结构单
元的杂质，参照上述技术文件的研究思路与策略，对此类杂质进行针对性的确认和检出。目前国内相关数据库尚不健全的情况下，参照如下常见遗传毒性杂质结构信息进行相应的关注和研究具有一定意义：
图4 具有遗传毒性化合物警惕结构单元 A为烷烃基、芳香基或H；X为卤素，包括F、Cl、Br、I；EGW为吸电子取代基，如氰基、羰基或酯基等 3.4标准控制杂质的基本思路 3.4.1杂质控制要体现系统性与针对性