丙泊酚靶控输注的临床应用
广西医科大学第一附属医院麻醉科(广西南宁，530021)
郝佳 刘敬臣
吸入麻醉药分压在肺泡和毛细血管平衡后，蒸发器设定值可成比例的反映血浆和中枢神经系统作用位点的浓度，而且呼出气药物浓度可通过监测仪测量和证实，确保药代学的准确性。最后，药物浓度可用最低肺泡有效浓度标化。然而，静脉麻醉药输注速率不能反映血药浓度，也无法实时测量血药浓度，因而药达到药代学精确性是不可能的。即使可以实时测量血药浓度，麻醉药也并无类似于MAC的标准化参数，其药效学准确性也无从谈起。由于静脉麻醉药的这一局限性，静脉麻醉药的使用受到限制，全凭静脉麻醉也受阻。为了弥补静脉麻醉药使用中的这一缺陷，目标控制输注技术便应运而生。Schwilden以BET方案为基础，于1983年首次报告运用计算机辅助指数衰减输注方式进行依托咪酯和阿芬太尼静脉麻醉[1]。1985年Alvis在BET方案的基础上，报道了基于三室药代动力学模型的目标药物浓度可调的TCI系统[2]。1986年，Maite对BET方案提出了质疑，其认为BET方案要求初始药量必须为0，而且仅适用于目标药物浓度固定的控制输注，当静脉输注给药一定时间后再调整目标药物浓度时，由于体内药物的清除和再分布，外周室与中央室之间的药物转运可对实际血药浓度产生影响。此后，Shafer采用药代动力学模型模拟实现了目标血药浓度随时可调的给药方案[3]。经过近二十年的发展，药代动力学模拟的TCI技术已渐成熟，这一技术拓宽了静脉麻醉药的使用范围，增强了静脉麻醉药的可控性、安全性。然而，TCI技术本身的误差，药
代学参数的匹配性，反馈系统不完善等因素仍然是其临床应用中待解决的问题。本文就丙泊酚靶控输注系统的原理、组成，及其临床应用进行综述。
1 TCI技术的主要原理、组成及其影响因素
1.1 TCI技术的主要原理 靶控输注(TCI)法是以药代学和药效学为基础，用药代学编程，将计算机与输注泵连接，设定目标浓度或目标效应后，由计算机控制输注泵不断改变药物输注速率以维持稳定的血浆或效应室浓度的一种输注方法。靶控输注的主要理论依据包括效应室浓度，效应室药物清除率常数(Ke0)和持续输注半衰期(Context time-sensitivity half time (CSHT) )。效应室是一种假想的空间概念，是药物作用的靶部位，在研究静脉注药后血浆药物浓度与其效应之间的关系时发现，有些药物的效应滞后于血药浓度，血药浓度达峰值时，其效应并未达到高峰。因此，引出了效应室这一概念，这对研究血药浓度药物效应之间的关系．以及如何计算静脉给药，都是非常重要的。以目前的技术水平，真正测量效应室浓度是不可能的，也是没有意义的。麻醉药的效应室位于脑组织的一个区域，但并不完全在脑组织，因此，即便静脉给药后某种组织药物达峰时间与其效应一致，该组织也不一定就是效应室。Ke0是效应室药物清除率常数，其与效应室药物清除半衰期t1/2ke0的关系为t1/2ke0=ln2/ke0，由此可见，Ke0是影响药物在效应室和中央室之间平衡的主要因素。Ke0越大的药物在血浆和效应室之间发生平衡的速度越快；相反，Ke0越小的药物，发生平衡的速度越慢。因此，在选择TCI的药物时，以Ke0大而t1／2ke0小者为宜。Hughes等[4]通过计算机模拟阐明了药代学终末消除半衰期临床应用的错误后，提出了持续输注半衰期(CSHT)的概念，其意是指某种药物维持恒定的血浆浓度输注不同时间后血浆浓度降低50%所需的时间。不同药物的CSHT是不同的，对持续输注方式而言，应尽量
选择没有时间依赖性CSHT增加的药物为宜，这充分体现出了CSHT在麻醉药物选择及预测术后麻醉恢复时间的方面的重要性。 1.2 TCI系统的组成 一个完整的TCI系统应由以下部分组成：①人群药代动力学参数，②模拟药代动力学计算药物输注速率的计算机，③用于持续推注药物的输注泵，④控制计算机与输注泵的连接设备，⑤可供输入病人数据及靶控浓度的用户界面，⑥麻醉深度反馈系统。经过多年的研究发展，集上述部件于一体的便携式丙泊酚输注系统（Diprifusor）已研制成功，并在临床推广使用。其临床安全性已得到证实，Diprifusor的出现也使TCI的使用更加便捷。根据有无血药浓度或麻醉深度反馈系统，可将TCI系统分为开环输注系统和闭环输注系统。闭环输注系统可以根据系统反馈信息调控药物的输注，从而达到麻醉用药个体化，提高麻醉质量[5]。但当今大多数的TCI系统均为开环输注系统，即没有真正的血药浓度和麻醉深度监测，仅凭计算机模拟出的人群药代动力学模型进行麻醉药物的计算输注，无输注反馈信息。虽然开环输注系统计算机模拟实验的预期血药浓度不如实际实验的预期药物浓度稳定，但只要血药浓度波动变化不大，对实际试验数据进行模拟分析是可行的。此外，由于TCI技术的优势并不在于实测药物浓度与预期药物浓度绝对相等，而在于实测药物浓度与预期药物浓度保持平行，可以根据临床实际需要成比例地调节目标药物浓度。因此，一般认为，TCI系统的偏离度＜15%、绝对差＜30%，即可用于临床[3]。 1.3 TCI系统的影响因素
1.3.1 药代动力学参数对TCI系统的影响 目前TCI系统大多数采用群体药代动力学参数作为控制静脉输注方案的基础。因此，模型参数的选择及其具体个体的药代动力学特征的符合程度对TCI系统的性能具有决定作用[6]。但在药代动力学研究中，不同的研究者对同一
药物研究得出的参数可有很大差别。例如，七位研究者对丙泊酚的V1，K10，K12，K21，K13及K31等参数得到了七种不同的结果。若按不同作者提出的参数作为TCI系统的控制方案，必然产生不同的控制效果。有学者在行TCI输注研究时发现，选用Tackley发表的参数比单次静脉注射或持续静脉滴注得出的参数符合TCI的实际情况[7]。进一步研究发现，采用Marsh[8]得出的参数可较其他作者得出的参数产生更好的实际模拟结果，TCI系统性能更好。给药计量与给药速度明显影响药代动力学参数的估算。给药计量过小，血药浓度过早地下降到药物检测灵敏度之下，得到的分布半衰期过短，清除率偏大;而长时间持续输注丙泊酚进行镇静处理时，药物的分布容积偏大，清除参数偏小。此外，药物的副作用可影响药代动力学参数的估算。例如，高浓度丙泊酚可明显降低心排出量，导致肝血流量减少以及肝脏对丙泊酚的摄取和清除速率降低，药物向外周室分布的速度下降，导致药代动力学参数的改变。个体的生理状况对药代动力学参数亦具有明显影响。例如，小儿丙泊酚的中央室分布容积和系统清除率明显高于成年人；老年人丙泊酚的清除率低于成年人；女性患者的丙泊酚清除率和分布容积高于男性患者。另外，体重和组织成分对药代动力学参数的估算也可产生影响。与西方人相比，相同体重中国人的中央室分布容积较小，而药物从中央室向外周室的转运或清除较快。
1.3.2 血药浓度检测对TCI系统性能的影响 血药浓度检测是药代动力学研究的必备方法，而血药浓度检测方法的精度和准确性是TCI系统获得高性能的前提。在检测丙泊酚需要浓度时，高效液相色谱法的精度和准确性明显优于荧光分光光度法。标本采集的时间点对估算药代动力学参数的质量可产生影响。例如单次静脉注射给药后血药浓度迅速下降，如采样时间点间隔过长，所得出的药代动力学参数对药物体内过程的描述欠佳。而过短的采样时间间隔得到较小的中央室容
积和较长的快速分布半衰期。采样过程长短对清除半衰期和稳态分布容积也有较大影响。标本采集部位对参数的估算也有影响。例如，同步检测发现，静脉血丙泊酚的浓度较动脉血低0.6μg/ml，其差值与时间呈负相关，与动脉血浓度呈正相关，所以动脉血检测丙泊酚的血药浓度更为敏感。
1.3.3 影响TCI性能的其他因素 控制程序和输注泵的精度也是影响TCI性能的因素之一。随着计算机运算速度的不断提高，模拟计算机的时间间隔从15秒1次提高到每秒2次，由软件造成的误差也极为微小。相反，由于固有的机械惯性，输注泵的精度难以适应计算机指令的增加。理论上计算机发出改变输注泵泵速指令的频率越快，注射泵的误差就越大。因此，TCI系统中计算机对泵速控制指令的频率设置应当充分考虑输注泵的反应速度及精度。此外，控制程序必须考虑计算机与输注泵之间信号传递执行过程中的延迟等。机体的血流动力学状况对TCI系统的性能亦可产生影响。例如，硬膜外间隙阻滞可以阻断交感神经，导致外周血管扩张和组织血流量增加，所以对丙泊酚的摄取也增加，使实测的血药浓度偏低；也可以由于血管扩张导致中央室分布容积增大，导致实测的需要浓度偏低。但文献中也有应用椎管内阻滞麻醉后进行TCI输注，所得到的参数稍经修改也适用于全身麻醉，对丙泊酚的药代动力学特征似并无明显影响。血药浓度本身可影响丙泊酚的药代动力学。高浓度丙泊酚对肝脏血流的抑制作用较大，药物摄取和代谢降低，TCI系统实测的药物浓度可高于预期的药物浓度；相反，低浓度时对肝脏的血流抑制作用较小，药物代谢率较高，TCI系统实测的药物浓度低于预期的药物浓度。此外，手术中大量失血或快速大量输液时，可因丢失或稀释而使丙泊酚的血药浓度出现意想不到的降低，因此必须重新设置丙泊酚的输注速率，方可抵消急性失血和容量置换造成的血药浓度变化。