的一个原因。理想的情况是，当患者停止治疗时应该继续收集可供分析的信息。基于多样性考虑，应进行多种症状的前瞻性数据收集，并且需要在SAP中详细说明必要的统计学修正。 （四）生物标志物 (Biomarker)
尽管目前许多生物标志物已经作为临床观察肿瘤反应和进展的监测指标，比如CA-125用于卵巢癌，PSA用于前列腺癌的观察，血液和尿液中异常蛋白水平用于骨髓瘤缓解评价。但尚需要做进一步的研究证实现有测试方法的可靠性，并确定生物标志物改善是否能预测临床获益。因此，目前生物标志物不能单独作为上市批准的依据，SFDA可以接受肿瘤标志物作为复合终点的一个指标。例如在卵巢癌患者中，伴随CA-125上升的某些特定临床事件（如体力状况明显下降或肠梗阻）可反映患者病情进展。此外，生物标志物还用于确定预后因素、患者选择，以及在试验设计中需要考虑的分层因素。提倡保留肿瘤部分组织、体液或血清样本等以进行相关标志物的研究检查。 三、临床试验设计考虑
新药上市必须基于“充分且良好对照的研究”的有效性证据支持。研究必须与一个对照组进行比较，必须就药物的疗效提供足够充分的评价。用于证明有效性的最可靠的方法是，在盲法随机对照试验中，显示出有统计学意义和临床意义终点指标的改善。下面我们将讨论几个关于支持药物上市的抗肿瘤药物临床试验设计的问题。 （一）单臂试验
在当前没有其他治疗方法的情况下，并且据推测肿瘤的明显缩小可归因于试验药物，SFDA有时会接受在单臂研究中所观察到的客观缓解率和缓解持续时间作为支持审批的证据。例如在急性白血病等疾病中，可
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以使用缓解率作为支持审批的终点指标，因为在这些疾病中，完全缓解与输血需求量减少、感染降低和生存期增加相关。因为各种类型肿瘤的自然进程变异性很大，单臂试验不能充分体现时间-事件终点，如生存期、TTP和PFS。因此如采用时间-事件终点指标时,需要进行随机对照研究。
（二）非劣效性研究
非劣效性（Non-inferiority）试验的目的是通过一个预先规定值（非劣效性界值）论证一个新药的疗效不低于标准治疗药物。非劣效性界值是指疗效的降低必须在临床可接受的范围内，且不得超出阳性对照药的效果。标准治疗药物必须有明确的临床获益（生存获益）。如果一个新药的疗效低于阳性对照药疗效的程度超出了非劣效界值，则可推断该新药是无效的。
非劣效性试验是基于外部（历史性）数据确定阳性对照药物的疗效大小。在抗肿瘤药物试验中，通常没有充分数据描述该疗效。非劣效性试验还依赖于一个恒定的假设。该假设包括：历史研究和当前研究中阳性对照药的疗效是恒定的。阳性对照药的有效性来源于历史数据和当前试验，这一假设包括两者均具有同样的患者人群特点、支持治疗方法、评价方法。阳性对照药疗效的估计值应基于对历史研究进行全面的荟萃分析。这些研究应重新证实与安慰剂相比阳性对照药的有效性。实施非劣效性试验的困难包括如何评估阳性对照药疗效大小以及确定需要保留的效应值（非劣效界值）。与优效性试验相比，非劣效性试验通常需要更多的病例，并且涉及到临床试验结果的重现性。此外，后续治疗和交叉到阳性对照药组可以干扰各种非劣效性分析。使用生存期之外的其他终点的非劣效性试验，对结果的解释是存有疑问的。
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（三）放疗保护剂和化疗保护剂的试验设计
放疗保护剂和化疗保护剂是专门用于减轻放疗或化疗毒性的药物。这些药物的试验评价通常有两个目标。一是评价保护剂是否达到预期减轻放疗或化疗毒性的目的。二是确定保护剂是否危及抗肿瘤疗效。可采用替代终点检验第二个目的，如客观缓解率(ORR)或者至肿瘤进展时间(TTP)，而非总生存期。 四、结语
本指导原则的总体原则是帮助申请人选择上市申请的终点，同时鼓励申请人在申报支持新药上市方案的之前和SFDA进行讨论，以探讨用于支持药物上市申请的终点和方案设计的可行性。
最后，上市审批并不仅仅取决于临床试验设计，还取决于药物上市申请中所有研究结果和数据。
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附1：
肿瘤测量数据采集
以下是有关肿瘤测量数据的重要注意事项。
? CRF表和电子数据记录治疗前基线随访时鉴定的靶病灶。这类病灶的回顾性鉴定是不可靠的。
? 肿瘤病灶可用指定的字母或数字标识。这样的标识可区分同一解剖位臵发生的多个肿瘤，并可对基线和随访期观测的肿瘤作配对比较。 ? 要有一套机制确保随访期间关键时间点的全部数据收集。CRF表应保证每次随访时对受试者所有靶病灶进行评估，并且在基线和随访期间采用同样的影像学或测量方法完成所要求的全部检测。 ? CRF包括的数据应显示每次随访中是否进行了影像学扫描检查。 ? 当病灶完全治愈时，应标记为“0”。否则，病灶消失不能与缺失值区别。
? 随访期检查应对在病灶的原发部位以及新发部位出现的新发病变进行及时检测。新发病变的出现和部位应记录在CRF表中，并以电子数据提交。
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附2：
PFS分析中需考虑的问题
研究方案和统计分析计划应能详细地体现无进展生存期（PFS）的主要分析。其中包括终点的详细描述，评价肿瘤的方法，评价肿瘤进展情况时使偏倚最小化的方法，例如建立独立终点评审委员会（independent endpoint review committee，IRC）。通过一两次的次要分析评价临床实验中预期的问题以及评价结果是否可靠。以下列举一些需要考虑的重要因素。
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进展日期的定义。生存分析使用确切的死亡日期进行分析。但是在PFS分析中，确切的进展日期往往不可知。以下是在PFS分析中用来定义已记录进展日期（PDate）的两种方法。
1.一个方法是将能够证明进展的第一时间定为PDate：
– 以新病灶的出现作为进展的标准，PDate指的是首次观察到可测
定的新病灶的日期。
– 如果在不同的时间进行多次基于靶病灶测量值总和的评价，
PDate是指对靶病灶进行最后一次观察或影像学检查的日期，可以显示出靶病灶测量值总和的增加达到预定的阈值。
2.另一个方法是将PDate定义为在所有影像学检查完成后（综合证明存
在进展），即按方案计划进行的临床随访的日期。
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删失/截尾日期的定义。删失日期的定义适用于在数据截止或中途退出之前没有进展记录的患者。在这些患者中，删失日期定义为有足
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