2.1.4 考察样品的放置
考察过程中，药品与包装容器应充分接触，并模拟药品的实际使用状况，设置放置位置时需充分考虑密封件、标签或油墨的接触或影响。
2.1.5 在迁移研究中应对相关的浸出物进行鉴别、定量，并评估浸出物的安全性。 2.2 吸附研究
推荐选择该药品加速试验以及长期留样试验条件（温度和时间）进行吸附试验，通常可选择加速试验以及长期留样试验的考察时间点，按照药品标准进行检验，并根据考察对象如功能性辅料等适当增加检验项目，主要对药品以及拟考察辅料的含量、pH等项目进行检查。 考察样品的放置要求与迁移研究相同。 2.3 本底干扰研究
为排除供试品本底的干扰，在对塑料包装容器进行提取试验时，应选择硼硅玻璃瓶或聚四氟乙烯瓶，以及聚四氟乙烯或聚丙烯塞，或其他惰性容器作为随行对照，但不宜选择橡胶塞作为密封件。 3. 分析方法
提取研究和相互作用研究应采用专属性强、准确、精密、灵敏的分析方法，以保证相容性实验结果的可靠性。目前可采用各种光谱、色谱以及联用方法，分别用于检测易挥发性物质、半挥发性物质、不挥发性物质、金属元素、无机离子等组分。
在进行定性研究时，一般可选择如下方法：液相/质谱（LC/MS）、液相/核磁（LC/NMR）、气相/质谱（GC/MS）、气相/红外（GC/IR）、离子色谱/质谱（IC/MS）、离线分光光度法（配置制备技术，特别的检测方法），原子分光光度法（扫描）等。
在进行定量研究时，一般可选择如下方法：总有机碳（TOC）、总无机碳（TOA）、气相/红外（GC/IR）、液相/紫外（LC/UV）、液相/质谱（LC/MS）、液相/蒸发光散射检测器(LC/ELSD）、离子色谱（IC）、气相（GC）、气相/质谱（GC/MS）、原子分光光度法（特殊物质分析）等。
通常情况下，气相/质谱（GC/MS）可用于对可挥发或半挥发有机物进行分析；液相/质谱（LC/MS）可用于对半挥发及不挥发有机物进行分析；离子色谱（IC）可用于对无机阳离子和阴离子进行分析；凝胶排阻色谱（IEC）可用于对有机酸、碱进行分析；电感耦合等离子体原子发射分光光度法（ICP-AES）、电感耦合等离子体原子发射质谱法（ICP-MS）可用于测定无机提取物质（微量元素、包括重金属和硅）。 另外，在适宜条件下并经验证可行时，也可选择其他分析方法，如示差折光法（GPC）、高压毛细管电泳法（HPCE）、超临界液相萃取（SPE）等。
应提前对可提取物和浸出物进行安全性评估预测潜在的浓度，考虑分析方法的灵敏度是否满足其测试需要。
为了保证分析方法的可靠性，需对分析方法进行验证，验证内容包括：准确度、精密度（重复性、中间精密度和重现性）、专属性、检测限、定量限、线性、范围和耐用性。由于痕量分析的特殊性，应特别关注分析仪器、各验证内容的可接受性。
五、试验结果分析与安全性评价
根据提取研究及迁移试验获得的可提取物、浸出物信息，分析汇总可提取物及浸出物的种类及含量，进行结构鉴定，通过安全性研究分析其安全性风险程度，作出包装系统是否与药品具有相容性的结论。 1、提取试验
1.1如果提取溶液中可提取物为附件4所列的常用添加剂，且其含量不高于相应的限度要求时，可认为包装材料与药品具有相容性。
1.2如果提取溶液中可提取物非附件4所列的常用添加剂，需根据文献或试验获得各可提取物的人每日允许最大暴露量（permitted daily exposure, PDE）。
1.3如果提取溶液中可提取物非附件4所列的常用添加剂，又不能获得PDE数据时，其推荐的安全性阈值（Safety Concern Threshold，SCT）为0.15ug/日。
1.4根据可提取物的PDE或SCT、每日最大用药剂量以及制剂包装情况（提取试验中使用容器的数量；与提取溶剂直接接触的表面积；制剂生产、运输、贮藏和使用过程中与药液直接接触部分的表面积等）计算每单个包装容器中，各可提取物的最大允许的实际浓度，并以此作为分析评价限度（Analytical Evaluation Threshold，AET）。
1.5如果提取溶液中可提取物的含量低于AET，则一般可认为该可提取物的量不会改变药品的有效性和稳定性，安全性风险小，则在后续的迁移试验以及其他试验中可简化对该成分的研究，但是需要注意的是仍应该在后续的迁移研究中对该成分可能产生的降解产物或者相关产物等进行考察。 如果提取溶液中可提取物的含量高于AET，可更换包装材料或进行相关的安全性评价。
1.6在提交注册申报资料时，应提供可提取物的PDE、AET等数据及其计算过程。如果认为无需对某提取物进行后续的迁移研究，需提供相应的支持性数据以及分析报告。 2、迁移试验
迁移试验结果可参考以上提取试验的方法进行评估，如果浸出物含量小于PDE或SCT时，则认为浸出物的量不会改变药品的有效性和稳定性，安全性风险小，认为包装材料与药品具有相容性。
如果浸出物的含量高于SCT，建议更换包装材料。在不更换包装材料时，应进行相关的安全性评价，评估可提取物和/或浸出物的安全性风险。
如果浸出物含量高于PDE，则认为包装材料与药品不具有相容性，建议更换包装材料。
3、如果吸附试验结果显示包装材料对药物或辅料存在较强吸附，并对药品质量产生了显著影响，建议更换包装材料。 六、名词解释
相容性研究：包装系统与药物相容性研究是指考察包装系统与药物之间是否发生迁移或吸附等, 进而影响药物质量和安全性而进行的试验过程。
包装系统：指容纳和保护药品的所有包装组件的总和。包装系统包括直接接触药品的包装组件和次级包装组件。容器密闭系统等同于包装系统。次级包装组件具有为药品提供额外保护的功能。
包装组件：指容器密闭系统中的任何一个组成部件。包装组件分为直接接触药品的包装组件和次级包装组件，次级包装组件指的是不与药物直接接触的包装组件。
塑料材料：包含一种或多种有机高分子化合物的原材料，通过聚合作用、缩聚作用、加聚作用或由低质量的小分子通过任何其它类似反应制得。
可提取物：通过提取研究获得的包装系统中可能溶出的物质。
浸出物：通过迁移研究获得的从包装系统中迁移或因此而产生的并进入至药品中的物质。
人每日允许最大暴露量（permitted daily exposure, PDE）：指某一物质被允许摄入而不产生毒性的日平均最大剂量，某一具体物质的PDE值是由不产生反应量、体重调整系数、种属之间差异的系数、个体差异、短期接触急性毒性研究的可变系数等推算出的。
安全性阈值（Safety Concern Threshold，SCT）：当可提取物或浸出物的水平低于这个值时，其安全性影响可忽略不计。
分析评价阈值（Analytical Evaluation Threshold AET）：根据人每日允许最大暴露量或安全性阈值、用药剂量以及制剂包装特点等计算每单个包装容器中，各潜在物质的最大允许含量。 七、附件
附件1.不同给药途径制剂与包装系统发生相互作用的风险分级表： 不同给药途径的剂型制剂与包装系统发生相互作用的可能性 的风险程度 最高 高 吸入气雾剂及喷雾剂， 注射液和注射用混悬液 高 眼用溶液及混悬液； 鼻吸入气雾剂及喷雾剂； 透皮软膏及贴剂； 低 局部用溶液及混悬液； 局部及舌下用气雾剂； 口服溶液及混悬液 局部用粉剂 口服粉剂 口服片剂 胶囊等固体制剂 中 低 无菌粉针剂及注射用粉针， 吸入粉雾剂 附件2. 化学药品采用塑料包装材料相容性研究的决策树（略）
附件3. 化学药品注射液常用的塑料包装材料及形式
塑料是由树脂和添加剂组成：树脂是塑料的主要成分，它决定了塑料制品的基本性能。添加剂或助剂的作用是改善成型工艺性能、改善制品的使用性能或降低成本。
树脂种类：聚乙烯（PE），聚丙烯（PP），环状聚烯烃（COC），聚碳酸酯（PC）等。 注射液常用的塑料包装形式： 包装形式： 输液瓶 多层共挤膜（袋） 采用的塑料： PP瓶，PE瓶 PP/PE或改性PP塑料，如：三层共挤膜（袋）、五层共挤膜（袋）等，包括接口、组合盖 塑料（软）袋 塑料安瓶 预灌封注射器 PP直立式（软）袋，PP/PE或改性PP塑料（软）袋 PE安瓿，PP安瓿 COC（器身）注射器 附件4.塑料包装材料常用添加剂及限度要求：
用于注射剂包装的聚乙烯和聚丙烯塑料常用添加剂及限度： 欧洲药典中添加名称 剂编号： 塑料添加剂07 2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚 2,6-bis(1,1-dimethylethyl)-4-methylphenol 塑料添加剂08 [128-37-0] CAS号 限度要备注 求 不超过 0.125% 3-(1,1-二甲基乙基)-β-[3-(1,1-二甲基乙基)-4-羟苯[32509-66-3] 不超过 基]-4-羟基-β-甲基苯甲酸-1,2-亚乙基酯 Ethylene bis[3,3-bis[3-(1,1- dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]butanoate] 0.3% 塑料添加剂09 四[3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸]季戊四醇酯 methanetetryltetramethyl tetrakis[3-[3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl] propanoate] [6683-19-8] 不超过 0.3% 塑料添加剂10 1,3,5-三甲基-2,4,6-三(3,5-二叔丁基-4-羟基苄基)苯 [1709-70-2] 不超过 0.3% 1,3,5-tris[3,5-di-tert-butyl-4-hydroxybenzyl]-2,4,6- trimethylbenzene 塑料添加剂11 3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸正十八碳醇酯 [2082-79-3] 不超过 0.3% 欧洲药典中添加名称 剂编号： octadecyl 3-[3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4- hydroxyphenyl]propanoate 塑料添加剂12 三(2,4-二叔丁基苯基) 亚磷酸酯 tris[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)phenyl] phosphite 塑料添加剂13 1,3,5-三(3,5-二叔丁基-4-羟基苯甲基)-S -三嗪-2,4,6[1H,3H,5H]三酮 1,3,5-tris[3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxybenzyl]-1,3,5- triazine-2,4,6(1H,3H,5H)-trione 塑料添加剂14 CAS号 限度要备注 求 [31570-04-4] 不超过 0.3% [27676-62-6] 不超过 0.3% 2，2′-二（十八烷基氧）-5，5′-螺[1，3，2-二氧亚磷[3806-34-6] 不超过 酸酯 2,2′-bis(octadecyloxy)-5,5′-spirobi[1,3,2- dioxaphosphinane] 0.3% 塑料添加剂15 二（十八烷基）二硫化物 1,1′-disulphanediyldioctadecane [2500-88-1] 不超过 0.3% 塑料添加剂16 二（十二烷基）3，3′-硫代二丙酸盐 didodecyl 3,3′-sulphanediyldipropanoate [123-28-4] 不超过 0.3% 塑料添加剂17 二（十八烷基）3，3′-硫代二丙酸盐 dioctadecyl 3,3′-sulphanediyldipropanoate [693-36-7] 不超过 0.3% 塑料添加剂18 四(2,4-二叔丁基酚)-4,4-联苯基二亚磷酸酯 [119345-01-6- 不超过0.1% （出自3.1.3聚烯烃） ] mixture of seven products corresponding to reaction product of di-tert-butyl phosphonite with biphosphorous trichloride, reaction products with biphenyl and 2,4-bis(1,1-dimethylethyl) phenol 塑料添加剂19 硬脂酸 stearic acid 塑料添加剂20 油酸酰胺 oleamide 塑料添加剂21 芥酸酰胺 [112-84-5] [301-02-0] [57-11-4] 不超过 0.5% 不超过 0.5% 不超过