介孔二氧化硅纳米粒子在生物吸附、酶固定、传递载体方面的应用
介孔二氧化硅纳米粒子（MSNS)为在治疗、药品和诊断中的广泛应用，提供了一种非侵入性（无创）和生物相容性的传输平台。创建智能，刺激响应的系统，在局部的微妙变化的蜂窝环境都可能产生许多目前的药物/基因/ DNA / RNA的传递问题的长期解决方案。此外，MSNs已经被证明在支持酶固定方面有很大的前途，使酶保留他们自己的活动，为在生物催化和能源方面的广泛应用提供了很大的潜力。本文提供了一个全面的总结，在过去十年取得的进展，以及关于MSNs的可能应用作为生物大分子储存和传递的纳米容器。我们讨论了一些关于在MSNs中生物大分子的吸附和释放的重要影响因素，以及这种纳米材料的细胞毒性方面的审查。审查还强调了一些有前途的工作，即利用介孔二氧化硅纳米粒子的酶固定性。 1.介绍
在过去几十年的深入研究和发展集中在发现新的治疗方法。不幸的是，许多新药物是很难直接管理的，由于其在生物系统中的降解性。随着纳米颗粒作为载体的使用，药物的毒性和副作用可以大大的降低，并且药物分子可以通过内吞作用转成不同的细胞。这是与往往被采用仅仅通过大细胞（例如，巨噬细胞）或留在外面的靶细胞的微粒进行对比。多种不同的纳米材料，例如双层氢氧化物（LDH）、脂质体和聚合物纳米粒子，已经被视为是生物大分子的控制和有针对性释放的传输工具。
介孔二氧化硅纳米粒子（MSNs）形成另一组重要的无机运载系统。他们是理想的候选材料，是由于其形貌可控，有序结构和孔隙度，高水品的生物相容性以及以功能化。自从在1992年发现了MCM-41s，新介孔二氧化硅材料的合成取得了快速的发展。MSNs最著名和共同家族包括MCM- n,SBA-n（圣巴巴拉的无定形二氧化硅），MSU-n（密歇根州立大学二氧化硅），KIT-1（韩国技术研究所），IBN（生物工程与纳米技术研究所）和FDU-n（复旦大学）。每个家族都有自己独特的优点和缺点，并已成功地使用在各种应用中。这些应用包括药物输送，催化剂载体，蛋白质吸附分离，细胞成像，细胞标记，酶吸附和固定。此外，介孔氧化硅材料可以与其他纳米材料一起合成，创造新的纳米复合材料，开辟了广阔的应用前景。功能化硅材料的准备，使得其成为生物用途和催化方面的理想候选材料。此外，作为多孔结构，他们展现出了高比表面积，大孔体积和有序的网络孔道。介孔二氧化硅的这些性能允许药物或生物大分子的高负载，改善控制的装载和释放动力学，以及高的生物相容性，因为他们很容易被化学修饰。
在过去的几年里对于介孔二氧化硅的合成以及其应用有许多优秀的评论。然
而，在过去的5年，在介孔二氧化硅中，随着指数的增加的研究，重要的是去提供一个简洁和严格审查的最新进展。本次审查将侧重于一些突出的主题，如蛋白质吸附，药物输送，脱氧核糖核酸/中/疫苗传输和酶固定，包括使用复合磁性材料作为一种酶纳米二氧化硅载体。我们总结了一些在MSNs领域的重要进展，生物医学应用和酶固定分别为表1和表2。本次审查将提供一个深入了解不同类型的生物分子，能够使用MSNs传递，和重要的影响因素封装或吸附的生物分子和
他们的释放机制。此外，MSNs材料的细胞毒性的重要方面被讨论。 2.介孔二氧化硅纳米粒子（MSNs） 2.1 MSNs的介绍
许多生物医学领域，一个理想的传递系统应该能够传递化学或生物分子到靶位以控制方式。理想的控制传递系统的先决条件是：（1）生物相容性和生物降解性，（2）控制货物的释放，（3）控制负载和靶向疗法的释放，（4）零过早释放，（5）刺激的反应。用所有的这些特性和功能，很难找到一个理想的材料传输系统。为此，各种传输系统已经被设计和开发。聚合物纳米粒子，树枝状，和脂质体都进行了作为智能材料测试，获得一个理想的控制传输系统。几种药物传递系统已测试零过早释放，但在大多数情况下，货物分子包埋在聚合物的基质中或无机粒子会在几小时之内泄漏，是由于聚合物基体的扩散或降解。为了克服这种泄漏问题，最近调查了一些纳米粒子为基础的系统，包括介孔二氧化硅纳米粒子（MSNs）。自从Mobil’s这种材料之后，许多关于MCM - 41型材料的合成的文章被发表。但是，蔡等人。第一次报道了MSN的MCM-41型的形貌控制和颗粒大小的影响因素。他们通过在极低的表面活性剂浓度和基本的PH条件的强烈搅拌下，合成了纳米球（110nm），亚微米尺寸的棒和微米尺寸的扁圆形。此外，他们提出了一个形成介孔二氧化硅纳米粒子具有不同的形状和大小的详细机制。他们的结论是，合成的MCM-41型的材料包括核和自组装二氧化硅前体在碱性条件下存在的模板。通过催化剂使用的类型来确定颗粒的相貌，例如，氨水导致了一个棒状形态，而氢氧化钠形成了短而小的尺寸的胶束，制备成颗粒球。
至今，许多药物被研究在MSNs中的吸附和释放（表1）。然而由于小孔径的MCM型材料，分子大小可纳入并且加载进孔内有限的2-3nm。因此，大分子如蛋白质、酶、基因都不能被使用。通过改变PH值，温度和表面活性剂的类型，许多拥有不同尺寸，形状，形貌的介孔材料已经被成功的合成了。最近，Nazar 和他的同事报道一种合成SBA-15型纳米棒的策略，具有小颗粒尺寸（300-600纳米长）和大孔（6纳米），使用一种非常稀的溶液制备的，在P123与所有其他关于SBA-15报告的相比较。他们发现，由于在低浓度的模板和轻度酸性条件下，与早期报告的不同形貌相比，粒子的粒径更小。Kim等人，第一次制备了SBA-15型纳米微球，其平均直径为500-600纳米，使用丙酮P104为模板，正硅酸甲酯最为硅的前躯体。这是特别重要的SBA - 15型材料表现出较高的热稳定性和化学稳定性比MCM - 41型二氧化硅。韩等人，合成的介孔二氧化硅纳米粒子，具有三维立方结构和大的孔径，通过使用具有高表面活性和疏脂性的阳离子氟碳表面活性剂。使用不同的表面活性剂模板和甲苯（底）作为孔隙肿胀剂，他们合成的粒子具有不同孔径大小和有序结构（ibn-1到ibn-5）。他们能够扩大孔径20纳米。
另一个非常独特的三维立体结构（Id3d)MSNs的MCM-48类型已经由许多研究人员合成了。具有一个开放网络结构的优点，它提供了方便且直接进入主体分子。然而，合成的MSNs的这些类型需要耗费一些时间的水热处理。此外，大于1mm的大粒径尺寸使得他们不能吸收，作为药物传递载体。许多研究人员，正在
试图减小颗粒大小，同时保持单分散的纳米粒子。 Schu-macher等人，在室温下已经制备了这些类型的颗粒，用小于1mm的颗粒尺寸，但是它仍然没有使用，为基于细胞的蛋白和基因的传递。
表1 装载到介孔二氧化硅的不同类型的药物
化学成分 改性 吸附机理 释放机理 泰克索 未改 通过孔径的从不同的孔大小和溶剂径大小扩散 的类型扩散 布洛芬 不同表面活浸渍 扩散 性剂 布洛芬 未改 浸渍 从不同的孔径大小扩散 布洛芬 -NH2官能浸渍 扩散 化 万古霉素 巯基官能化浸渍 添加还原剂 和环糊精上限 材料 FSM 参考 40 MCM-41 MCM-41 MCM-41 MCM-41 80 13 80 61 MCM-41 庆大霉素 MCM-41 抗菌剂 SBA-15 SBA-15 MCM-48 SBA-15 庆大霉素 阿莫西林 MCM-41 MCM-41 MCM-41 SBA-15 and 扩散 依靠颗粒的物理形态 红霉素 从立方结构扩散 红霉素 疏水组附件 浸渍 功能化的表面通过扩散来释放 阿司匹林 不同的功能浸渍 扩散：没有化方法 明显的不同 布洛芬 添加的不同简单的浸渍 通过毛孔和亲水基团经表面官能团合成后移植 扩散 阿仑膦酸钠 氨基官能化 简单浸渍 在SBA-15案例中的扩散-溶解一共聚物/二氧化硅复合粒子 室温下含有二氧化硅的离子液体 未改 有序大孔SBA-15 未改 浸渍 通过共聚物127 基体扩散 形状和形貌128 的驱使释放 129 130 13 63 浸渍 浸渍 在不同PH值得溶液中 浸渍 131 81 67 阶动力学 MSN type II 导入植物细三乙二醇官基因用启动闸门开度触54 胞的基因 能化 子修饰为了发器以备用附加到来打开门，MSN-II 以便释放核 酸进入细胞 MCM-41 喜树碱 氨基和磷酸简单浸渍 扩散 64 酯官能化 中空介孔二荧光素异硫氨基官能化 简单浸渍 扩散 132 氧化硅纳米氰酸酯 粒子 SBA-15 L-色氨酸 未改 简单浸渍 扩散 66 MCM-41 阿替洛尔 羟基磷灰石简单浸渍 缓慢扩散是133 /二氧化硅由于复合材复合材料 料（HA/MCM-41) 布洛芬 MCM-41 不同颗粒 简单浸渍 依靠形貌和37 功能组 SBA-15 牛血清白蛋水凝胶封装 涂层在低的PH驱使释123 白 PH值中处放 理后加载 MCM-41 细胞色素 未改 扩散/大孔 通过细胞膜134 吸收 MCM-41 牛血清白蛋聚乙二醇 简单浸渍 通过亲水性77 白 聚合物扩散 MCM-41 Paclitexel -NH2 简单浸渍 依靠细胞摄79 取能源 MCM-41 DNA/基因 聚乙烯胺 简单浸渍 受体介导的135 释放 SBA-15 阿仑膦酸钠 -NH2 简单浸渍 扩散/功能72 化的程度 MSN 酸性橙-II 三甲胺（正简单浸渍 PH控制释136 电） 放 MSN 罗丹明-B α-CD 简单浸渍 酶反应 60 MCM-41 维生素-B2 -NH2 简单浸渍 PH值响应 62 具有超大孔蛋白质分离 未改 由于大孔径 分子筛 137 隙尺寸的MSN MCM-41 钙 用脂质双层简单浸渍 释放依赖于138 包覆 PH值 MSN DNA 新型双表面扩散/大孔NONE 47 活性剂体系 径 介孔二氧化硅胶体（CMS) MSN MCM-41 生物素与亲巯基官能化 共价键 和素 布洛芬 藏红 O 双模板技术 简单浸渍 附上糖涂金简单浸渍 纳米粒子 酶反应 139 MCM-41 Paclitacxe用金纳米粒简单浸渍 l 子包覆 MSN 阿仑膦酸钠 羟基磷灰石简单浸渍 溶解-扩散85 和共聚物的控制 涂层 MCM-41 布洛芬 含有硅的磁简单浸渍 溶解-扩散141 性纳米粒子控制 用共聚物包覆 MCM-41 环磷酸泉甘 硼酸官能化 简单浸渍 葡萄糖反应 82 PMOs 四环素 形貌控制 简单浸渍 分散 33 SBA-15 尼莫地平 未改 液相移植 分散 142 MNP(Mechan碘化丙啶 用瓜环官能合成后移植 PH值响应84 ised 化 释放 nanoparticles made of MSNs) 中空MSNs 碘化丙啶 α-CD和有合成后移植 PH值响应126 机连接器 释放 MNP 名改性β- Azobanzene共聚物 光控 143 CD ，罗丹明 官能化 B MSNs 香豆素 Azobanzene共聚物 光诱导 83 540A 官能化 最近，Kim等人，发表了非常详细和复杂的MCM-48类型的合成过程，MCM-48是用粒径尺寸在50-70纳米之间，孔径为2.3-3.3纳米，和非常高的比表面积约
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为1250mg的球形单分散纳米粒子合成的。合成进行了，通过修改施托贝尔方法，使用丙酮F127去控制颗粒的尺寸，并且用烷基链表面活性剂去控制孔结构。他们也研究了搅拌速率、表面活性剂的浓度、及热处理后的颗粒尺寸、孔隙体积、表面积和孔直径。到目前为止，这是唯一一篇关于MSNs的单分散性的MCM-48类型的报告。这可能是非常有用的，在药物传递领域，如高表面积、粒径小、以及有序和独特的三维结构，使得他们在生物分子的吸附方面是理想的。比较不同类型的可控形貌的介孔结构和生物分子在吸附和解吸的影响之间的研究尚未有进行。
另一类新的MSNs是中空介孔二氧化硅纳米微粒。由于其低密度、大比表面
扩散 140 照片和PH122 值响应（双机制） 光诱导 86