法、热熔-挤压法和挤压-滚圆式法。 3.2.1 直接挤压法
直接挤压法制备微丸与普通压片工艺相似。将药物粉末、药物与辅料混合的粉末或干颗粒在一定大小孔径的模具上压制成微丸的方法。该法制丸主要是依靠微细粒子之间的范德华力、静电力以及吸附双电层的作用。 3.2.2 热熔-挤压法
此法是制备骨架微丸的新技术, 即将药物与聚合物辅料热熔混合, 在模具上压制成微丸的方法, 具有简单、可连续操作, 一步完成制备及省时等优点。能承载高剂量易溶性药物而不失其缓释功能, 但存在混合和降解等问题, 应用前必须对各种主辅料的进行考察, 需选择热稳定者, 并通过预试验确定最佳挤压条件。 3.2.3 挤压-滚圆法
挤压-滚圆法是由Nakahara于1964年发明的技术, 此法于1970年由Reynolds与Conine首度应用于药剂领域, 是目前微丸应用最广泛的方法。该法工艺流程主要有5步[17] :(1)干粉混和; (2) 制软材; (3)软材挤出;(4)挤出物滚圆;(5)小丸干燥。近年来中药微丸制备研究的热点, 具有制粒效率高、颗粒分布带窄、圆整度高、颗粒表面光滑、生产效率高、劳动强度小、能适合工业生产需要等优点[18]。
针对中药成分复杂、难成型等问题挤出-滚圆法有相关研究的报道。孔令超等[19]通过小金丸制备, 得到水分比例、滚圆转速和滚圆时间三个参数是挤出-滚圆法的最主要参数。水分比例决定了物料的
成型特性。水分比例低时, 挤出物强度高, 塑性差, 滚不成球形; 水分比例高时, 短圆柱滚成球形后容易相互黏结、长大。合理的滚圆转速既可使短圆柱产生塑性变形, 又不至于使之在成球过程中内部水分渗出。控制滚圆时间, 可使短圆柱有足够的时间变成球形。时间过长,球形微丸内部水分就会渗至表面, 引起黏连。当然, 挤出转速、滚圆量等对于微丸的成形也有一定影响。李青坡等[20] 用挤出滚圆法制备葛根芩连微丸, 采用单因素考察法, 对影响成球的4个关键参数水分比例、挤出速度、滚圆速度和滚圆时间逐一进行筛选优化, 结果制得载药量达70%、圆整度好、粒径分布窄、收率在90%以上的葛根芩连微丸。该方法制备微丸的关键是控制软材适宜的黏度, 通过控制润湿剂或黏合剂以及控制赋形剂的用量. 在软材黏度适当的前提下, 再通过控制关键工艺参数制备理想的微丸. 但挤出滚圆法药物释放比较缓慢, 特别是对于水难溶性药物更是如此[20] 。
中药浸膏或提取物具有一定的黏性, 且易吸湿, 尤其在添加黏合剂或润湿剂后, 其软材具有极强的黏性, 挤出的条状物极易相互黏连而不能滚圆, 或在滚圆中黏结而聚成大小不一的大圆球。常规的挤滚圆制备方法一般用于化学药物微丸的研制, 而不适于处方量大的中药制剂。有研究表明在制备软材时添加微粉硅胶, 同时适当调节黏合剂的乙醇浓度制备的微丸质量良好[ 21, 22] 。也有研究表明用挤出滚圆法制备高载药量中药纯浸膏微丸的关键是控制软材的黏性和挤出物的可塑性, 而软材的黏性和塑性变形能力除了受物料本身物性的影响外, 主要受挤出机挤出力和滚圆机的滚圆速度影响。通过控
制挤出机的挤出力和滚圆机的滚圆速度, 可成功制备高载药量的中药微丸[23]。 3.3 旋转式制丸
旋转式制丸常用设备为离心流化造粒包衣机, 可在一密闭系统内完成混合、起模、成丸、干燥、包衣全过程, 又可直接投入空白母核进行粉末上药和包衣。该制备方法周期较短;成丸强度较高; 成丸真球度高, 表面致密; 润湿剂雾粒到达颗粒表面的距离短, 附着力较强。由通过窄缝的热空气干燥,风量较小, 干燥强度较低, 不致使雾粒过早干燥; 用粉末制丸时有粉尘扬。其缺点是使所得微丸粒径大小分布区域较宽,易形成不规则形状的微丸。 3.4 固化制丸
固化制丸是通过物理或化学的途径将液态原料固化形成微丸的方式, 包括球形化制丸和液体介质中制丸。 3.4.1 球化制丸
球形化制丸( globulation procedure ) 技术是将药物溶液或混悬液、热熔物喷雾成小雾滴, 通过蒸发或冷却作用, 形成球形微丸的过程。分为喷雾冻凝法和喷雾干燥法。 3.4.1.1 喷雾冻凝法
喷雾冻凝法是将药物与熔化的脂肪类或蜡类合物从冷却塔顶部喷出, 熔融液滴受冷硬化而形成小丸的制备方法。 3.4.1.2 喷雾干燥法
喷雾干燥法是将药物溶液或混悬液进行喷雾干燥, 因液相的蒸
发而形成小丸的制丸方法。 3.4.2 液体介质中制备小丸
液体介质中制备小丸是将药物与辅料制成的颗粒置于液体介质中高速搅拌而形成小丸的制备方法。此法成球性好, 粒度分布比较集中。分为液中干燥法、球型结聚技术、水中分散法。 3.4.2.1 液中干燥法
液中干燥法是以高沸点的惰性液体为外相(如液体石蜡、甲基硅油等), 以含一定药物与高分子材料的低沸点、且与外相不相溶的有机溶剂为内相, 加入适量的W/O 型表面活性剂, 在搅拌状态下, 缓缓将内相加入外相, 在常压或减压条件下, 挥干内相有机溶剂, 形成固化微丸, 滤出微丸, 以环己烷洗涤, 减压干燥即得。影响液中干燥法的主要因素有:( 1)乳化剂的种类和用量; (2) 内外相溶剂; (3)内相高分子材料; (4)搅拌速度; (5)投药量; (6)温度; (7) 压力。 3.4.2.2 水中分散法
水中分散法是先将药物细粉分散在熔融的高级脂肪醇、高级脂肪酸和蜡质材料中, 再将其分散在热水中, 乳化成O /W 型乳剂, 经冷却, 形成固体微丸的过程, 适于水不溶性或难溶性药物微丸的制备。其主要影响因素有: (1) 药物的性质; (2)载体的性质; (3) 表面活性剂; (4)搅拌速度; (5) 温度[24] 。 3.4.2.3 球形结聚技术
球形结聚法( spherical agglomerates) 是将药物与高分子材料用有机溶剂溶解, 在搅拌条件下, 倒入蒸馏水中, 再滴加架桥剂,
在一定温度下, 搅拌一定时间, 待药物结聚完全后,过滤, 干燥制得微丸, 即药物在溶剂中结晶的同时发生聚结制备微丸。我国于80年代初引进了该项技术。它又可分直接球形结聚法(将药物微粒直接混悬于液相中发生结聚) 和结晶球形结聚法(药物先溶解, 再结晶, 在结晶的同时发生凝聚) 。此方法的优点为: ( 1)整个操作过程在液相中完成, 操作简单, 仪器要求低; ( 2)缩短了操作时间; ( 3)实验条件( 辅料、方法)选择范围大。该法主要用于结晶性化合物制剂的制备, 对于成分复杂的中药应用较少, 从中药中分得的有效单体, 可选用此法制备微丸, 其制备方法和机理与化学药品相同。固化制丸的方法很多, 制备条件较为温和, 但由于中药浸膏易吸湿, 剂量大, 成分复杂, 固化制丸在中药微丸制剂的应用较少。
3.5 包衣锅法 是较传统的制备方法。将药物和辅料粉末混合均匀, 加入粘合剂制成软材, 过筛制粒, 于包衣锅中滚制成小球, 包衣后即得所需微丸.何兰茜等采用传统包衣锅制丸法制备元胡止痛微丸
[25]. 此法设备简单、价廉, 易于推广, 但存在干燥效率低、能源浪
费大、操作周期长、有机溶剂污染及产品质量可控性差等缺点。 3.6 离心造粒法 是利用改进的包衣设备进行微丸生产的一种方法, 具有干燥速度快, 操作时间短,密闭操作、无粉尘飞扬、交叉污染小, 连续喷雾、可采用程控操作, 所制微丸真球度高等优点[26]。采用离心造粒法制得的微丸崩解, 圆整度和流动性好, 粒度分布更集中, 且微丸硬度大、脆碎度小、密度大, 活性成分的量均匀。宋洪涛[27] 、戚秋鹏等[28] 分别对离心造粒法制备麝香保心微丸和万氏牛黄清心