表面平坦、管道多且长的生产设备。缺点是当溶剂不能在设备表面形成湍流而有效溶解残留物时，或者残留物不溶于水或“干结”在设备表面时，淋洗水就难以反映真实的情况，注意取样操作的规范性。
同时执行取样的人员同执行清洁操作的人员不能为同一人。
",（2）棉签取样方法的验证：取样过程需经过验证，通过回收率试验验证取样过程的回收率和重现性。验证方法如下：",
①准备一块与设备表面材质相同的板材，如平整光洁的316L不锈钢板。 ②将待检测物溶液，定量装入校验的微量注射器。 ③涂抹面积一般为25cm2-100 cm2，3-6个方块大小。 ④自然干燥或用电吹风温和地吹干不锈钢板。
⑤用选定的擦拭溶剂润湿擦拭棉签，按下图所示进行擦拭取样。 ⑥将擦拭棉签分别放入棉签管中，加入预定溶剂5ml，超声。 ⑦用经验证的检验方法检验，计算回收率和回收率的RSD。 可接受标准：",
回收率不低于50%，回收率的相对标准偏差应不大于20%。 ",(3)淋洗水取样方法的验证:",
淋洗的取样方法为根据淋洗水流经设备的线路,选择淋洗线路相对最下游的一个或几个排水口为取样口。分别按照微生物检验样品和化学检验样品的取样规程收集清洁程序最后一步淋洗即将结束时的水样。
淋洗法样品可对冲洗液直接检测也可对冲洗液做稀释后检测,无论直接检测还是稀释检测都应在接到样品后首先将样品同空白溶剂做视觉检查,确定是否有颜色差异和异物存在,如有上述现象发生,可直接判定样品不合格。 ",(4)取样点的确认:
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通常不可能擦拭设备的全部表面,因此应该选择设备的最差区域作为取样点。这些区域应在清洁难度和残留水平方面代表着对清洁规程最大程度的挑战,例如料斗的底部、搅拌桨浆叶底部和阀门的周围。
如果进行微生物取样,取样计划应包括微生物的可能最差区域,例如:较难靠近的地方以及可收集水的排水区域。微生物和化学取样应在不同区域进行,测试方案中应包括设备及其取样点的描述或图表,图表可参照上文“棉签取样方法的验证”。 ",95)检验方法验证：
通常清洗检验方法分为限度检查和定量检查，不同的检查方法验证的参数也不同。检验方法验证通常检测项目精密度、定量限、准确度、线性/范围、专属性、样品溶液稳定性、系统适用性。 精密度：RSD",10%
定量限：通常达到限度标准的1/10，定量要求低于通常仪器分析的要求 准确度：回收率≥80%, 或综合回收率≥50% 线性/范围：残留物限度的50%-150% ",C. 清洁验证
通过试验结果证明所制定的清洗规程能使设备的清洗效果达到洁净要求，避免产品被残留物料和微生物污染。通常清洁验证包括以下内容：设备的评估，清洗规程的评估，目标化合物的选择和残留限度的计算。 ",2",设备的评估
①设备评估用来确定哪些设备是多个活性成分共同接触的，即：共用设备，哪些设备是某个产品/活性成分单独使用的设备，即：专用设备。该设备评估将计算出共用设备的产品接触面积以计算残留限度的接受标准。评估关键点是确定哪些设备包括在清洁验证中，哪些设备是不包括在清洁验证中，按照设备接触产品的情
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况，设备可分为三类：
", a.产品接触的设备系指直接接触产品的设备,如:湿法制粒机、沸腾干燥机、溶液桶、储存桶,对于产品接触设备的无效清洁可能造成产品间的交叉污染。 ", b.非产品接触的设备系指在生产工艺中涉及,但没有和产品直接接触的设备,如:封闭设备的外表面。此类设备非清洁验证的关键点,但也应按照SOP要求进行清洁。 ", c.非直接或偶然产品接触的设备系指在生产工艺中涉及,没有和产品直接接触,但有可能污染产品的设备。如:盘式干燥仪的内表面、机械监护装臵的内部,对于此类设备的无效清洁有可能造成产品间的交叉污染。
通常清洁验证包括产品接触的设备,不包括非产品接触的设备,非直接产品接触的设备是否包括在内依实际情况而定。 ②设备表面积的确定
",a. 应测定每个设备的产品接触面积,以计算残留限度的接受标准。
", b.产品接触面积测定的准确度应具有实际意义,不必绝对地精确,可将复杂设备转化成基本的几何图形以便于计算和测量。
", c.测量的原始记录和计算将作为原始数据进行保存。 ",(2)清洗规程的评估
通过清洁验证检查清洁操作规程是否能够达到彻底清洁设备的目的,可以从以下几个方面考察清洁操作规程的完整性: a.是否包括了所有的设备。
b.清洁规程是否足够详细以便可以进行持续一致的操作。 c.是否规定了干燥方法及干燥方法是否正确。
d.是否规定了生产结束至开始清洁的最长时间(也称：待清洁设备保留时间)。 e.是否规定了已清洁设备用于下次生产前的最长存放时间（也称：洁净保留时间）。
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f. 是否规定了连续生产的最长时间。
g. 是否详细描述了在完成检查后如何确保存储是安全的。 ",（3）目标化合物的选择和残留限度的计算 ①目标化合物的选择：",
一般药品都由活性成分和辅料组成。对于接触多个产品的共用设备，所有这些残留物都是必须清洁干净的，在清洁验证中不必为所有残留物制定限度标准并一一检测，因为这是不切实际且没有必要的。在一定意义上，清洁的过程是个溶解的过程，因此，通常的做法是从各组分中确定最难清洁（溶解）的物质，作为目标化合物。
目标化合物一般要考虑其特性，如： ", a.溶解性 ", b.毒性
", c.难于清洗,如对设备表面材质有一定附着力
", d.包含色料、芳香剂或矫味剂的产品(颜色、香味与味道) ", e.生产量高的品种(生产频率高的产品相应的清洗频率高)", ", f.清洗过程如果使用清洗剂,则其残留物也应视为标记物 ②最难清洁部位确认
凡是死角、清洁剂不易接触的部位如带密封垫圈的管道连接处,压力、流速迅速变化的部位如有岐管或岔管处、管径由小变大处、容易吸附残留物的部位如内表面不光滑处等,都应视为最难清洁的部位。 ③残留限度的计算
如何确定残留物限度是一个相当复杂的问题,企业应当根据其生产设备和产品的实际情况,制定科学合理的,能实现并能通过适当的方法检验的限度标准。目前
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企业界普遍接受的限度标准基于以下原则:1)以目检为依据的限度。2）化学残留可接受限度。3）微生物残留可接受限度。 ", a.以目检为依据的限度
若设备内表面抛光良好，残留物与设备表面有较大反差，目检能发现低于1ug/cm2 的残留。目测要求不得有可见的残留物，在每次清洗完后都必须进行检查并对检查结果进行记录",，此项检查应该作为清洗验证接受限度的第一个接受标准。 ",b.化学残留可接受限度
", 生物活性限度:最低日治疗剂量的1/1000
依据药物的生物学活性数据——最低日治疗剂量(MTDD)确定残留物限度是制药企业普遍采用的方法。一般取最低日治疗剂量(MTDD)的1/1000 为残留物限度。可以认为即使存在很大的个体差异,该残留量也不会对人体产生药理反应。因此高活性、敏感性的药物宜使用本法确定残留物限度。
数据1/1000 源于三个因素。首先,一般认为药物的十分之一处方剂量是无效的;",其次是安全因子;再次是耐受因子。
一般表面残留物限度计算公式:", L1/1000=MTDa/1000×N b/ MDDb×Sb
MTDa 清洗前产品最小每日给药剂量中的活性成分含量 Nb 清洗后产品的批量
MDDb 清洗后产品的最大日给药剂量的活性成分含量 Sb 清洗后产品活性成分含量的百分比",%",w/w", ", 浓度限度:十万分之一(10ppm)",
在下一产品中的残留物数量级别应不超过十万分之一(10ppm)，该限度依据分析方法客观能达到的能力而制定的，从控制微生物污染及热原污染的角度上看",
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