兰州理工大学石油化工学院毕业设计(论文)
1.引言
1.1产品介绍
药物名称：头孢曲松钠
英文名：Ceftriaxone Sodium
别名：头孢氨噻三嗪、头孢三嗪、菌必治、氨噻三嗪、头孢菌素、头孢泰克松、罗氏芬、安塞隆、罗噻嗪
化学名称：5-Thia-1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-ene-2-carboxylic
acid,7-[[(2Z)-(2-amino-4-thiazolyl)(methoxyimino)acetyl]amino]-8-oxo-3-[[(1,2,5,6-tetrahydro-2-methyl-5,6-dioxo-1,2,4-triazin-3-yl)thio]methyl-, disodium salt,3.5hydrate,(6R,7R)-
药品类别：头孢菌素及碳青霉烯类
性 状：白色或淡黄色结晶粉末，无臭。易溶于水，稍难溶于甲醇，极难溶于乙醇，几乎不溶于乙醚。pKa=3(COOH)、3.2(NH3+)、4.1(烯醇OH)，mp>155℃(dec)、[α]D25 -165°(C=1.0，H2O)
用 途：第三代广谱头孢菌素。用于治疗对本品敏感的葡萄球菌(除肠球菌)、肺炎球菌、大肠菌、克雷伯菌属、肠菌属，柠檬酸菌属、变形杆菌属、塞氏菌属、类链球菌属和拟杆菌属引起的以下感染:败血症、咽喉炎、扁桃腺炎、急性支气管炎、慢性支气管炎、支气管扩张感染、肺炎、脓胸。慢性呼吸道疾病二次感染、胆囊炎、胆道炎、腹膜炎、肾盂肾炎、膀胱炎、子宫内感染、子宫附件炎、骨盘腹膜炎、道格拉斯氏陷凹脓疡，前庭大腺炎、骨盆死腔炎、骨髓膜炎、结膜溃疡、中耳炎，副鼻腔炎、颚炎。
由罗氏研发的具有里程碑意义的第三代头孢菌素――头孢曲松钠(商品名为罗氏芬)于
1982年首次在瑞士上市，在1994年进入中国市场。经过十几年的发展，凭借其抗菌谱广、疗效确切以及巨大的市场空间等优点，头孢曲松钠已成为抗生素市场上举足轻重的主导产品。并且在最近几年的医院用药中，头孢曲松一直排在销售排行的前列。所以从2003年起，头孢曲松原料的价格走向基本上成了整个头孢菌素原料市场的风向标。
1.2设计的目的和意义
本设计是在河南圣凡制药有限公司头孢曲松钠车间生产工艺的基础上进行的生产扩建设计，并在原有工艺的基础上进行了一些技术改进，同时对生产过程中存在的部分问题提出了一些合理化的意见和建议，以及其解决方法。
在本工艺设计中本着实事求是的科学精神和坚持生产上可行、经济上合理的原则，对满足生产目的的多种可行性方案进行研究、比较，最终确定了头孢曲松钠中间体7-ACT的生产工艺流程，在此基础上进行物料、能量衡算，并通过其计算确定了设备选型和管道配
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置，在此基础上绘制了带控制点的工艺流程图，物料流程图，反应釜剖面图等图纸。最后，
在实现正常生产的前提下，对生产操作、“三废”处理等提出可行性方案，进行适当改进。
通过本次设计使我们把书本与实践相结合，对以后的学习、工作都有很大帮助。并使我们对工业设计中的技术上先进性、生产上可行性、经济上合理性原则有了更为深入的理
解。
1.3头孢曲松钠工艺研究
由头孢曲松钠的结构式可以看出，它是由7-氨基头孢烷酸（7-ACA）母核，硫代三嗪杂环和安噻肟侧链酸三部分组成，故该产品可以看作是由7-ACA分别与后两者缩合而成，这也就使得在理论上头孢曲松钠有两条经典合成路线：第一条是以7-ACA为原料，先进行7位氨噻肟杂环N-酰化反应，再进行3位三嗪杂环取代（简称“先7位后3位”）；第二条是以7-ACA为原料，先经3位三嗪杂环取代，再进行7位侧链氨噻肟杂环的N-酰化反应（简称“先3位后7位”）。“先7位后3位”的合成路线是一条经典的反应路线，具有简洁方便的特点，在理论上无懈可击，但在实际应用中存在许多缺点。该工艺实际上是以头孢噻肟为原料，即7-ACA现在C-7位于氨噻肟杂环缩合成头孢噻肟，再在C-3为与三嗪杂环缩合，但由于先在7位侧链后头孢的空间位阻增大，使得3位的缩合反应十分困难，常常须借助如三甲基硅碘、碘化钾之类比较昂贵的催化剂，并且产品质量不易控制、收率低、合成成本较高，仅适用于生产头孢噻肟的工厂做不合格产品的再生利用，除此以外意义不大。因此“先3位后7位”的合成路线是目前国内外工业化生产的首选工艺。，它是以7-ACA为原料，先在C-3位与三嗪杂环缩合成7-ACT，再在C-7位与安噻肟乙酸进行酰化。目前C-7位酰化反应主要有酰氯法、活性磷脂法、活性硫酯法和Vilsmeir法等。酰氯法的产品收率低，反应物易分解产生杂质，产品质量差。活性磷脂法能得到较高的收率（85%左右），但错在环境污染问题，目前生产厂家已经不用此法。活性硫酯法先用安噻肟乙酸的活性酯（AE-活性酯）同头孢母核7-ACT缩合，得到头孢曲松钠的收率达80%左右，目前国内生产主要用此工艺。
1.4车间“三废”治理和环境保护
化工厂、制药厂的污染很严重也很危险，工厂中的化学物质与介质大部分都是易燃易爆或有毒的，所以对“三废”治理与按国家要求排放，对环境的保护非常重要。化工厂、制药厂对“三废”进行处理，不仅有益于保护环境，还可以从“三废”中回收利用有用物质，从而提高经济效益。
“三废”主要指生产过程产生的废水、废气、废渣。
本车间的“三废”主要指在生产过程中加入的乙腈、丙酮等的分离、回收利用，以及对干燥中的粉尘进行捕集，在引风机排气口加设一组挡风斗定期清理，进行检测，回收合格产品。工人操作时需戴防护口罩。
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年产9.0t 7-ACT工艺设计
2.物料衡算
年产9.0t 7-ACT，每年24批，则每批生产量为375kg（产品中含水分等杂志5%），所
用原料纯度均以99％计算，产率为95％。以1 mol 7-ACA为基准，计算如下：
2.1反应工段的物料衡算
7-ACA + 三嗪环 → 7-ACT + 乙酸 272 159 371 60 X·0.99 375×0.95
∴7-ACA投料量为：(375×0.95×272/371)/0.99=263.82kg 杂质：263.82/0.99×0.01=2.665kg
∴三嗪环投料量为：263.82×0.65=171.48kg 杂质：171.48/0.99×0.01=1.73kg
∵7-ACA：乙腈=1:11.8(质量比)
∴乙腈投料量为：263.82×11.8=3113.08kg 杂质（水）：3113.08/0.99×（1－0.99）=31.45kg ∵7-ACA：络合物=1:3.72
∴催化剂投料量为：263.82×3.72=981.41kg ∵反应收率为95%
∴未反应的7-ACA量为263.82×0.05=13.19kg
未反应的三嗪环量为171.48﹣969.94×159×0.95=24.97kg 生成的7-ACT量为969.94×371×0.95=341.86kg 生成的乙酸量为960.94×60.06×0.95=55.29kg 表1 反应工段物料衡算结果
输 入
7-ACA 263.82
2.665
1 99
2.665
物料
质量（kg） 含量% 输
出
7-ACA
13.19
物料
质量（kg）
3
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三嗪环 171.48 1.73
99 1 99 1
7-ACT 341.86
乙腈 3113.08 31.45
三嗪环 24.97
1.73
乙酸
55.29
催化剂 981.41
乙腈 3113.08 31.54
络合物 981.41
总计 4565.73 总计 4565.73
2.2养晶工段的物料衡算
7-ACA质量为：263.82×0.95=250.63kg
∵7-ACA：水=1:6
∴加入水的量为：250.63×6=1503.78kg 1503.78+31.45=1535.23kg 1.2%氨水的浓度为0.699mol/L
∵络合物的质量为981.41kg（BF3含量为20%）
∴BF3质量为981.4×0.2=196.28kg 即2894.56mol 4BF3 + 3NH3 + 3H2O → 3NH4BF4 + B(OH)3 67.81 17.03 18.01 104.84 61.83 2894.6 2170.9 2170.9 2170.9 723.64 (mol) 加入氨水的量为：2170.9/0.699=3105.75L 即3105.75×0.99=3074.69kg 消耗NH3的量为：2170.9×17.03=36.91kg 消耗H2O的量为：2170.9×18.01=39.08kg
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中和BF3所需的1.2%氨水中剩余水的量为: 3074.69－36.91－39.08=2998.70kg
络合物剩余量（乙腈）为：981.41×（1－0.2）=785.13kg 生成NH4BF4的量为：2170.9×104.84=227.6kg 生成B(OH)3的量为：723.64×61.83=44.74kg 设x为中和醋酸所加入的氨水的体积
17.03 60.05 77.08 NH3 + CH3COOH → CH3COONH4
开始: 0.699x 920.7mol 0 结束： 0 920.7－0.699x 0.699x V总=V乙腈+V络（乙腈）+V纯化水+V氨水中的水1
=3940.61+993.83+1503.78+（3037.78-39.08）+x =（9436.92+x）L
∵PH=3 (Kθ=1.75×10﹣5)
∴[H+]=10﹣3 [AC﹣]=0.699x/[ (9436.92+x) ×1.1 ] 由 C酸θ+
[H]=Ka· C盐 -3
10 ×0.699 χ 得
（9436.92+χ）×1.1 ﹣5
1.75×10=
（920.7-0.699χ）
（ 9436.9+χ）×1.1 ∴x=23.46L
NH3 + CH3COOH → CH3COONH4 17.03 60.05 77.08 16.40 16.40 16.40 消耗NH3的量为：23.46×0.699=16.40mol 加入的氨水的量为：23.46×0.99=23.23kg
中和醋酸所需的1.2%氨水中剩余水的量为: 23.23×（1－0.12）=22.95kg 消耗醋酸的量为：16.40×60.05=0.985kg
剩余醋酸的量为：55.29﹣0.985=54.31kg 生成醋酸铵的量为：16.40×77.08=1.264kg
加入的氨水的总体积为：3105.75+23.46=3129.21L 即3129.21×0.99=3097.92kg 结晶的7-ACT量为：341.86×0.95=324.77kg
未结晶7-ACT量为：341.86×（1－0.95）=17.1kg
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