答:对于(a)质量保证部门确保计算机格式化后的资料准确地反映原始资料。对于(b),因为统计分析由进行分析的科学家准备的报告组成,所以须经质量保证部门核对并附加在总结报告之后。
9.质量保证部门也必须负责保管实验档案吗? 答:必须。
10.质量保证部门可以由一个人组成吗? 答:可以。只要工作量不过分,而其他职责也不足以妨碍他充分完成工作。万一此人丧失工作能力或休假等原因,应慎重考虑任命一个替换者。
11.谁负责详细说明研究阶段和指定关键研究阶段?标准操作规程包括这些内容吗?
答:GLP没有区分这一职责。按理应由课题负责人、参加的科学家们和质量保证部门以及实验室管理部门协力合作共同完成任务。标准操作规程包括这些内容。
六、设施
(一)动物护理设施
1.GLP要求动物护理区将干净和肮脏区域分开吗?
答:不要求。但GLP确实要求按动物品种和研究项目的不同而将动物适当分开。
2.GLP是否要求使用分开的动物住所,以安排测试系统并进行不同的研究? 答:不要求。GLP只要求区域的分离程度足以确保测试系统充分隔开,不同的项目得以适当地分开。动物的隔离以及提供动物的普通或特殊住所,都是为达到研究目的所必需的。
3.GLP是否要求动物房间只限于经批准者才可进入? 答:不要求。然而,过分的压力和对测试系统潜在的不利影响应减少到最低限度。
(二)处理受试品和对照品的设施
受试品和对照品必须在上锁的贮存处所内保存吗?
答:不必。但受试品和对照品情况的准确记录应予以保存。 (三)样品和资料贮存设施 GLP对档案设施有何要求?
答:贮存档案应有足够的空间,并且此空间只限于批准者方可进入。贮存条件应尽量将文件和样品的变质降低到最低限度。
七、设备
1.对于应用于非临床实验研究的设备(天平),FDA是否制定其校准次数的准则?
答:FDA没有制定这一准则。这是一项艰巨的任务,其中部分由于所使用的设备种类繁多,而增加在设备上的工作量各不相同。建议与设备厂家以及课题负责人共同制定合适的校准计划。关键是校准的次数应足以保证资料的有效性。每一仪器的维修和校准计划应该是标准操作规程的一部分。
2.当设备的生产厂家进行常规的设备维修时,设备生产厂家的维修程序必须在设施的SOP中说明吗?
答:不必。但设施的SOP必须说明设备生产厂家根据自己的程序进行维修。 八、测试设施操作
(一)标准操作规程。（SOP）
1.SOP总共应包括多少详细资料?
答:GLP并没有具体规定其应包括的详细资料的数量。它是通过确保所有工作人员熟悉并使用同一规程,以最大限度地减少研究中的系统误差。保证SOP的充分实施是管理部门的基本职责。用来判断充分性的准则是确定培训过的实验人员是否理解SOP并遵照执行。
2.课题负责人有权更改SOP吗?
答:无权。批准和更改SOP是实验管理部门的职责。 3.需要多少完整的实验室SOP的副本?
答:每一工作场所都应具备有适合这一地点的工作的SOP, 完整的全套SOP (包括经批准的修正稿)应该在档案中予以保存。
4.谁批准质量保证部门的SOP? 答:实验室管理部门。
5.计算机程序中有多少内容记录在SOP上?
答:GLP并没有具体说明每一个SOP的内容。但输入计算机内的有关SOP必须包括计算机程序的目的、规程、规格、终产品、语言及与其他程序的关系,确保批准资料的输入及其相近的规程、 程序的资料来源,甚至可能还包括一张流程图。实验室的计算机专家必须确定在SOP中还必须说明的其他特征。
(二)试剂和溶液
1.GLP对直接从生产厂家买来的试剂有何标签上的要求? 答:用于非临床实验的所有试剂应贴标签以说明是什么物质、滴定度或浓度、贮存要求和失效期。购买的试剂通常具有除失效期以外的其他所有说明。所以实验室试剂容器的标签上必须注明失效期。所选择的失效期必须与实验室的工作日程相一致,而不要求进行专门的稳定性测试。
2.规程范围应多而广,如何证实非临床实验研究中使用的试剂的质量? 答:实验室管理部门必须做此决定,但在SOP中必须将实际使用的规程记录成文。
3.用来制备S9活化剂部分(用毒素处理过的鼠的肝微粒体部分)的规程是否必须按照GLP进行?
答:不必。GLP认为S9是一种试剂。因此,应对它正确地贴标签,适当地贮存,在使用前根据适当的SOP进行测试。如果其效价低于已制定的规程,就不得使用。
4.GLP要求对非临床实验研究所用试剂和化学品应说明使用规程吗? 答:不要求。 (三)动物护理
1.从供应单位处得到的患病动物经诊治,证明\健康状况良好\之后,可以用于非临床实验研究吗?
答:GLP中有一些有关指导动物隔离的条款,其中提供了解决上述问题的规程。然而,这种动物是否可用于非临床实验研究必须由主管兽医、课题负责人和在研究中承担工作的其他科学家来回答。
2.GLP是否禁用灵长类动物进行多种非临床实验研究? 答:不禁止。同样,这是属于科学的问题。对于研究中多次使用灵长类动物可能产生的潜在影响的解释,必须予以仔细评估。
3.购买动物订单的照相复制品,经收货人签名并注明日期,可以成为接收动物的充分证据吗?
答:可以。但实际货运证也是可行的。
4.FDA是否具有关于动物铺垫材料的准则?
答:没有。但GLP禁止使用任何妨碍研究目标的铺垫材料。 5.FDA是否允许使用环氧乙烷来消毒动物饲料? 答:不允许。
6.对于定时怀孕的啮齿动物,某种测试系统不可能长期隔离。 GLP是否具体规定每一测试系统的隔离时间?
答:没有。隔离时间是由主管动物护理的兽医制定的,而且制定的时间应足以评价动物的健康状况。
7.应如何处理饲料和水源污染物?
答:实验方案必须明确进行饲料分析以寻找污染物的必要性。如果分析是必要的,则必须列出污染物是什么并详细说明之。应由进行研究的科学家决定是否有必要分析并详细说明污染物。水源污染的处理方法与此类似。
8.铺垫材料应如何处理才得当?
答:处理方式与对饲料和水中可能的污染物进行分析的方法相同。课题负责人和有关的科学家必须考虑铺垫材料对研究可能产生的影响。该结果必须写在书面实验方案上。
9.为了确保非临床实验研究使用的动物的遗传质量,GLP有何要求?
答:这是科学上的问题,GLP并没有特别讨论。在研究中使用的测试系统是否合适,是属于实验方案的范畴,而进行研究的科学家必须遵守所有规定的测试规程。
10.GLP是否要求特定的规程以便对非临床实验研究中应用的动物进行微生物监控?
答:是,所使用的规程必须符合可接受的兽医规范。
11.日本编写的动物护理准则与美国国立卫生研究院(NIH)编写的准则类似,但不完全相同。对日本的准则予以接受吗?
答:日本的准则类似于NIH的准则,而且在重要细节上严格程序不亚于NIH的准则,FDA对此予以接受。
12.饲料污染物分析的次数是多少? 答:如果实验方案要求对污染物分析,那么GLP要求对饲料进行定期分析以确保污染物浓度等于或低于公认浓度。必须应用统计方法来确定分析的次数,因为这取决于干扰实验的污染物的具体化学特征。
13.有必要使用\法定的\分析方法来确定干扰污染物的浓度吗? 答:不必。使用的方法必须适合于分析检验,而FDA保留检查支持分析结果的原始资料的权利。
14.GIP是否要求生产部门专门生产用于非临床实验研究的特种饲料? 答:不要求。
15.动物尸检是否需要单独的房间?
答:不必。GLP要求单独的区域或房间是为了必要时防止对研究产生不利影响的任何活动。如果尸检在动物房间中进行,必须采取措施最大限度地减少可能妨碍研究的干扰因素。
九、受试品和对照品
(一)确定受试品和对照品的特征
1.如果在非临床实验研究中饲料作为对照品,那么是否有必要保留此饲料的样品?
答:有必要,但是,如果受试品在研究中通过饲料以外的途径供给,就不必保留饲料的贮存样品。
2.如果评价受试品的稳定性与研究同时进行,那么受试品标签上标出的失效期应该是什么?
答:在这种情况下,受试品的稳定性是未知的,但定期的分析资料仍然存在。标签应包括此类说明,如\参阅实验方案\或\参阅定期分析结果\这样受试品的使用者就知道在受试品继续使用以前,现在的分析资料必须进行检查。
3.如果课题负责人或质量保证部门要求分析留样,则是否予以批准? 答:予以批准。但必须保留足够的留样使得样品不至于用完。 4.对受试品进行的物理和化学测试是否要求按照GLP进行?
答:根据GLP要求,在非临床实验研究中进行此类测试是为了确定所用的特定批号的受试品的特征,这种测试属于GLP管辖。
(二)测试品和对照品处理 关于对大型动物(牛、马等)进行安全性研究,必须保存受试品的情况记录吗?这些动物能用作食物吗?
答:必须保存受试品的情况记录,至于受过处理的动物能否用作食物,必须与兽医局的有关人员联系。
(三)物品与载体的混合物
1.对于用作阳性对照的对照混合物,GLP是否要求测试其均一性、浓度和稳定性?
答:要求。
2.是否必须对每批受试品或对照品与载体的混合物进行受试品或对照品浓度分析? 答:不必。GLP只要求定期分析受试品或对照品的载体混合物。
3.对受试品或对照品混合物要求定期分析的目的是什么?
答:此要求为书面实验方案规定量的受试品利用测试系统进行工作提供了附加的保证。然而,在大多数情况下,适当保证的获得是通过充分的混合物均匀性研究,适当的SOP以及受过培训的人员。混合设备偶然也会失灵或发生其他无法控制的事件,从而导致剂量应用的错误。这些事件可以通过定期分析得到认识。
4.对于急性研究,必须分析受试品与载体的混合物(一次量研究)吗? 答:必须。但是,若混合物在贮存时稳定,则不必在研究以前进行分析。 5.在液体剂量研究中,通过稀释最高剂量的药液来得到受试品混合物,那么应该分析哪个剂量?
答:最低剂量比较适当,因为它能证明稀释的效果。然而, GLP不禁用任何其他剂量。
6.在非临床实验的急性研究中,均一性研究是否必须在受试品的溶液和混悬液中进行?
答:是在受试品的混悬液而不是真溶液中进行。
7.在急性研究中所使用的受试品混合物的分析方法有疑问: 通常在产品的研制阶段,分析方法并不完善,使分析部门安排分析工作很困难;同时由于使用了新鲜溶液,所以稳定性不成问题;并且在获得对研究许可证或上市许可证的批准过程中,急性研究并非关键。鉴于此事实,是否还有必要分析受试品混合物呢?
答:有必要。尽管在评估人用药品的安全性时,急性研究可能并不重要,但是在评估动物药,生物制品和某些食品添加剂的安全性时,急性研究就显得很重要。
因此,必须确保测试系统的剂量供 给是按照书面实验方案上规定的数量。若受试品混合物贮存时稳定,在该混合物使用前,GLP并不要求进行分析。
十、进行非临床实验研究的实验方案 (一)实验方案
1.建议非临床实验研究开始和完成的日期是什么?
答:对确定这些日期尚有许多困难,而对其正确解释会影响到 GLP的许多方面。因此提供下列分类说明:在准备实验方案时, 课题负责人必须向管理部门建议大概的研究时间。因此,根据 GLP有关章节,要求在方案中提议研究的开始和完成日期。若这些日期是在方案中确定,那么它们就颇有些自由度。适当的确定日 期可以是从对测试系统第一次到最后一次给药的日期;也可从将测试系统分配给实验部门的那天起到最后一只测试动物的尸检为止; 还可以从测试系统的接收日期到最后的病理组织检查的日期为止; 或者是上述的结合,或者是任何其他合理的开始和完成日期。然后,方案由课题负责人签名并呈交给管理部门申请批准。
如果经过管理部门批准、签名和注明日期,则此时研究就成为受到指导的研究并必须记载在基本进度表上。在课题负责人递交签过名和日期的总结报告以前,研究一直按照基本进度表进行。因此,根据基本进度表的用意,研究的开始日期是管理部门批准方案的日期,而完成日期是课题负责人在总结报告上签名的日期。上述时间范畴都不必用来定义GLP有关章节的研究条款。对于这些条款,可以使用毒理学文献上查到的传统术语。 2.报告中应全面包括分析方法吗? 答:不必。实验方案必须说明要进行测试的类型和次数。参考文献引证或适当的SOP可以确定其类型。
3.每一个非临床实验研究是否都需要由主办者批准的特定方案? 答:需要。然而,指导研究的实验室也有资格充当主办者。
4.如果在研究中出现了没有预料到的情况,而有必要稍微更改操作,必须将此作为方案修正稿向管理部门汇报吗?
答:没有预料到的情况如果只有一时效应(样品采集的日期不 同,动物的称重不同),就只需在原始资料的总结报告中予以汇报。但是,这种情况如果导致了系统变化,比如SOP或书面实验方案发生了变化,就必须以方案修正稿的形式汇报。方案无须事先制定,但必须尽快制定。
5.在非临床研究中,工厂的病理学家想从动物身上取出组织进行探索性研究。该组织不是非临床实验研究设计的一部分,而结果也不必与非临床实验研究有关。GLP对此有何要求?
答:实验方案必须指出此组织是从实验的动物取得,而用于探索性研究。如探索性研究的观察结果影响非临床实验研究的结果解释,那么该研究必须在总结报告中予以汇报。
6.实验方案必须列举用于具体研究的SOP吗?
答:方案必须列举研究中进行的测试、分析和测量的种类和次数。只要属于SOP管辖的,都必须列在方案中。
7.GLP是否要求对每一受试品进行吸收研究?
答:不要求。为了达到研究计划的科学目的,如果需要进行吸收研究,那么GLP要求书面实验方案必须说明用来测定吸收的方法。是否需要进行吸收研究属于科学问题,须由进行研究的科学家 决定。