中药注册分类8 综述资料4
对主要研究结果的总结及评价
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(十味降糖丸（浓缩丸）) 十味降糖丸（浓缩丸） xxxx制药有限公司 xxxx制药有限公司 1
对主要研究结果的总结及评价
一、工艺研究资料及文献资料
（一）药材的分拣去杂质及质量验收
处方各中药材，经分拣去杂质，按中国药典20xx年版一部有关规定检验; 其余各原辅料药按中国药典20xx年版二部有关规定检验，符合规定者备用。
（二）配料与掺混
符合规定的药材根据生产批量大小，按处方称量配伍，将拟用不同方法提取的药材及粉碎的药材分别掺混，分开放置。
（三）粉碎
根据生产工艺需要，将需粉碎药材用中药粉碎机粉碎，过100目筛，备用。经对三批中试产品粉碎工艺考查，结果表明常规粉碎方法即可符合本品生产需要。
（四）提取工艺选择试验
根据处方中各药材所含主要成份的理化性质选择不同的提取方法，葛根、五味子适宜乙醇溶液提取，其余黄芪等六味适宜水提取。
（1）葛根、五味子的提取工艺
提取药材葛根、五味子。根据各药味所含成分的理化性质，适宜采用乙醇溶液提取，故采取正交试验优化乙醇溶液提取工艺条件。
取提取药材，按原处方量配伍，制备工艺正交试验用样品。每正交试验样品药材重525g，其中葛根300g、五味子225g。
表1、 因素水平表 L9（3）正交表头 水平 因素 1 2 3
因 素 A加溶剂量（倍） B浓度（℅） C提取次数（次） D提取时间（小时） 10 95 3 3 8 75 2 2 6 50 1 1
表2、正交试验设计表
因 素
试验号
A加溶剂量（倍） B浓度（℅） C提取次数（次） D提取时间（小时） 1 2 3 4 5 6 7 8 9
10 95 3 3 10 75 2 2 10 50 1 1 8 95 2 1 8 75 1 3 8 50 3 2 6 95 1 2 6 75 3 1 6 50 2 3
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取每正交试验样品525g，依表2设计加溶剂量、回流时间、回流次数，分别提取，放冷，滤过，合并滤液，静置，取上清液浓缩，干燥至恒重后以干膏与葛根素的积作为评价指标。
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表3、 正交试验数据表 实验号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 试验号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 K1 K2 K3 k1 k2 k3 R 干膏量(g) 32.9 41.1 25.7 21.9 23.2 50.2 20.1 25.2 33.1 出膏率 6.27 7.83 4.9 4.2 4.4 9.6 3.8 4.8 6.3 表4、正交试验结果评价表 因 素 10 95% 3 3 10 75% 2 2 10 50% 1 1 8 95% 2 1 8 75% 1 3 8 50% 3 2 6 95% 1 2 6 75% 3 1 6 50% 2 3 1069.42 979.29 1029.91 990.53 948.91 981.46 993.15 983.42 803.24 860.82 798.51 847.62 356.47 326.43 343.30 330.18 316.30 327.15 331.05 327.81 267.75 286.94 266.17 282.54 88.72 40.21 77.13 47.64 由上述极差分析数据表明：加溶剂量为显著因素，其次为回流次数、回流时间、溶剂浓度，因此最佳提取方法为A1B2C1D1，由于C1 和C2、D1和D1 、B1和B2相差甚微，考虑到实际生产的能源问题，采用加75%乙醇溶液10倍量，回流提取二次，每次2小时。 确证实验：
取两份确证实验样品，每份样品中葛根300g、五味子225g，适当破碎，加10倍量75%乙醇溶液回流提取二次，每次2小时，滤过，合并滤液，静置，取上清液浓缩，烘至恒重，称量。按质量标准测定干膏中葛根素含量。由两份确证实验数据表明：加75%乙醇溶液10倍量，回流提取二次，每次2小时的提取方法与最优方法相当，且重复性良好。 （2）黄芪等六味药的提取工艺
提取药材黄芪、地骨皮、知母、山药、天花粉、鸡内金。根据各药味所含成分的理化性质，适宜采用水提取，故采取正交试验优化水提取工艺条件。
取提取药材适当破碎，按处方量配伍，制备工艺正交试验用样品。每正交试验样品药材重
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葛根素含量(mg/g) 葛根素总量(mg) 12.64 9.78 9.79 14.42 12.90 6.65 12.32 11.12 8.32 415.86 401.96 251.60 315.80 299.28 333.83 247.63 280.22 275.39 评价指标 415.86 401.96 251.60 315.80 299.28 333.83 247.63 280.22 275.39 A加溶剂量（倍） B浓度 C提取次数（次）D提取时间（小时） 葛根素总量(mg) 2325g，其中黄芪450g、地骨皮750g、知母300g、山药300g、天花粉375g、鸡内金150g。 表1、因素水平表 L9（3）正交表头
水平 1 2 3
因 素
A煎煮时间（小时） B加水量（倍） C煎煮次数（次）
2 10 1 1.5 8 2 1 6 3
表2、正交试验设计表
试验号 1 2 3 4 5 6 7 8 9
因 素
A（小时） B（倍） C（次） 2 10 1
2 8 2
2 6 3
1.5 10 2 1.5 8 3
1.5 6 1 1 10 3
1 8 1 1 6 2
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取每正交试验样品2325g，依表2设计加水量，煎煮时间，次数，分别煎煮，放冷，滤过，合并滤液，静置，取上清液浓缩，干燥至恒重后以干膏量作为评价指标。
表3、正交试验结果分析 试验号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 K1 K2 K3 R 因 素 A(小时) B(倍) C(次) 2 10 1 2 8 2 2 6 3 1.5 10 2 1.5 8 3 1.5 6 1 1 10 3 1 8 1 1 6 2 1325.32 1352.18 842.01 1305.94 1257.66 1417.80 1076.61 1098.03 1448.06 248.71 254.15 606.05 评价指标 干膏量(g) 326.9 510.34 488.07 556.24 490.96 258.74 469.03 256.36 351.22 由极差分析结果可得出，其中因素C (次数)为显著因素，其次为B（加水量），而A（时间）影响最小，即C> B > A。最优条件为A1B1C3；由于煎煮三次与二次相差较小，煎煮2小时与1.5小时差别也不大，又考虑到时间因素及实际生产因素，确定提取工艺为10倍加水量，提取2次，每次1.5小时。
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正交结果确证实验
取两份样品，每确证实验样品药材重2325g，其中黄芪450g、地骨皮750g、知母300g、山药300g、天花粉375g、鸡内金150g，适当破碎，加10倍量水，提取2次，每次1.5小时，流水冷却，滤过，合并滤液，静置，取上清液浓缩，干燥至恒重，评价。实验结果重复性及稳定性均好。干膏量与正交表中最优者相当。说明正交选定的工艺可以在生产中采用。 （五）成型工艺条件的选定 1.格列本脲混合方法的选择
处方中格列本脲属于低含量原料，采用将格列本脲用等量递增法与药粉混匀，再与其它原料混匀。经此方法混合后的药粉，对格列本脲进行含量测定，混合均匀，可以满足要求。
2.制丸工艺研究
制丸 常规的方法是将药粉与稠膏混匀制成软材，用制丸机制丸，由于本品稠膏量太大，无法制成软材；故将稠膏与人参细粉及适量淀粉混匀，干燥，用纯化水制成软材，制丸，结果能制出理想的丸剂。
干燥 取2份样品，采用微波干燥，置70℃温度下分别在18分钟、20分钟、22分钟、24分钟、26分钟、28分钟、30分钟、32分钟，取样送检，测量水分、溶散时限。结果干燥24分钟即能使水分、溶散时限符合要求，硬度适中。
包衣、打光 采用药用炭和明胶为包衣材料，按照常规的方法包衣打光；结果药丸色泽均匀，光亮，可以符合生产需要。 (六) 中试生产
取处方十倍量药材，在中试设备上试验，考核工艺稳定性，三批数据表明，工艺稳定，具可重复性和再现性。
二、质量研究资料及文献资料
十味降糖颗粒收载于国家药品监督管理局《国家中成药标准汇编》（中成药地方标准上升国家标准部分 内科 气血津液分册），十味降糖丸（浓缩丸）是根据十味降糖颗粒改变剂型的中药8类新药（减免临床研究），现将质量标准起草说明报告如下：
【名称】 十味降糖丸（浓缩丸） 【处方】除辅料外，与原剂型标准一致。 【制法】除成型工艺外，与原剂型标准一致。 【性状】 以三批中试产品的实际性状描述。
【鉴别】 (1)为处方中人参的显微鉴别。 三批中试产品均检出。与原剂型标准一致。 （2）为处方中人参和黄芪的薄层鉴别，经与人参皂苷Rb1、Re、Rg1对照品、黄芪甲苷对照品；缺人参阴性对照样品、缺黄芪阴性对照样品对照，斑点显色清晰，Rf值适宜，专属性强。予以采用。本鉴别项与原剂型标准一致。
（3）为处方中五味子的薄层鉴别，经与五味子甲素对照品、缺五味子阴性对照样品对照，斑点显色清晰，Rf值适宜，专属性强。予以采用。与原剂型标准一致。
（4）还进行了天花粉的薄层鉴别试验：取本品6g，研细，加稀乙醇20ml，超声处理30分钟，滤过，滤液作为供试品溶液。另取瓜氨酸对照品，加稀乙醇溶解，制成每1ml含1mg的溶液，作为
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