TEL基因与白血病(2)
2012-08-26 23:40
2.1.2 TELJAK2基因与ALL 染色体t(9;12)(p24;p13)易位TEL基因的336氨基末端融合于JAK2的318羧基末端，形成TELJAK2融合基因，主要发生在儿童T细胞白血病。TELJAK2基因编码TELJAK2蛋白，它对白细胞介素3依赖性Ba/F3造血细胞系发挥持续作用使其转化为白细胞介素3非依赖性Ba/F3造血细胞株，造成该细胞系的持续增殖［19］。这可能因TELHLH结构域为JAK2的激酶结构域提供了二聚体化界面，从而使JAK2不依赖配体而激活，引起STAT家族的DNA结合活性的持续存在，造成造血细胞的恶性转化。体外动物模型显示，TELJAK2转基因小鼠及其转基因后代于4～22周均发展为CD8+T细胞白血病，该类型白血病为白血病细胞呈高侵入性的克隆性疾病。
2.2 TEL基因与急性粒细胞白血病
2.2.1 TELABL基因与急性粒细胞白血病 t(9;12) (q34;p13)易位是少见的白血病染色体结构畸变，见于急性未分化型髓细胞白血病、非典型慢性粒细胞白血病（aCML）和ALL。该易位使TEL基因与正常位于9q34上的ABL基因发生融合，形成TELABL嵌合基因［20］。ABL蛋白是一种非受体型酪氨酸蛋白激酶，由TEL的HLH结构域和ABL的酪氨酸蛋白激酶活性域融合而成，TEL的HLH结构域促使ABL激酶寡聚化，从而使ABL激酶激活。TELABL可使Ba/F3细胞获得IL3非依赖生长特性，并能转化原代小鼠骨髓细胞和Rat1纤维母细胞，故较TELPDGFR β有更强的转化能力。PEETERS等［9］在1例ALL病人发现t（9;12）(p24;p13)易位，形成一种新的融合基因TELJAK2。TELJAK2的致白血病作用可能与TELPDGFR β一样，是TEL的HLH结构域为JAK2激酶结构域提供了二聚化界面，从而激活了JAK2引起的。
2.2.2 MN1TEL基因与急性粒细胞白血病 t（12;22）（p13;q11）易位见于AMLM1、M4、M7及MDS。该易位使22q11上的MN1基因与TEL基因融合形成MN1TEL融合基因，由于TEL基因的断裂点不同可产生两种融合基因。TEL基因2号内含子断裂形成的Ⅰ型嵌合蛋白，包含完整的TEL HLH结构域和ETS结构域；当断裂点位于内含子3时形成的Ⅱ型嵌合蛋白，含有断裂的TEL HLH和完整的ETS结构域。由此表明，TEL HLH结构域在MN1TEL介导的白血病发生中并不重要，而由ETS DNA结合结构域发挥主要作用。MN1TEL融合基因编码的嵌合蛋白作为异常转录因子，使正常由TEL控制的基因出现调节异常而致细胞转化是白血病发生的原因。另一种与MN1TEL结构类似的融合基因是t(4;12)(q11q12;p13)所致的BTLTEL基因，见于AMLM0型白血病。
2.2.3 TELARG基因与急性粒细胞白血病 AMLM3和AMLM4E0病人可发现由染色体t(1;12)（q25;p13）易位形成的TELARG融合基因，ARG基因（即ABL Related Gene）又称ABL2基因，是与cABL同属Abelson家族的非受体酪氨酸激酶，在TK、SH2和SH3结构域具有高度的同源性。
2.3 TEL基因与慢性白血病
(5;12)(q31;p13)染色体t(5;12)易位见于嗜酸细胞增多型慢性粒单核细胞白血病（CMML）和aCML，易位使TEL基因与位于5q31的PDGFR β基因融合，即形成TELPDGFR β融合基因。TELPDGFR β引起白血病转化的机制在于激活PDGFR β激酶依赖的信号转导途径。单纯的TELPDGFR β是否足以引起细胞的恶性转化尚不肯定，可能还需要其他的遗传学改变才能引起细胞的充分转化。临床上以各个不同阶段的嗜酸细胞增多和显著的骨髓纤维化为特征，最后均发展为急性髓细胞白血病，预后差。BOURGEADE等［5］证实，Myc的转录激活对TELPDGFR β发挥细胞转化作用是必需的。类似的易位还有t（6;12）中的TELSTL和t(12;15)(p13;q25)中的TELTRKC，这些融合基因都有一个共同的特点，即TEL保留其HLH结构域并位于融合基因的5′端，编码酪氨酸激酶的基因往往位于融合基因的3′端，而且激酶活性区仍然完整。当TEL的HLH结构域缺失后，激酶就不能被激活。推测TEL HLH结构域介导两相邻受体二聚体化使激酶不依赖配体而激活，通过信号传导途径作用于相邻的转录因子和靶基因，造成细胞的恶性转化可能是这一类白血病共同的发病机制。t(9;12) (q34;p13)易位形成TELABL融合基因亦在慢性髓细胞性白血 1期王海燕，谭齐贤TEL基因与白血病89病（CML）病人中被发现。CML的病程发展总是经历慢性期、加速期和急变期，采用PCR技术检测其不同时期多个位点的微卫星的遗传不稳定性(MSI)和LOH可探索CML急变的原因，并为临床治疗与病情监测提供帮助。有学者选择11、18号及12号染色体TEL基因附近的位点检测CML 17例，结果显示CML在加速期检出MSI的频率（7/9）明显高于慢性期（1/8），且2个以上位点的MSI占57.1%（4/9），并观察到有多个位点的MSI的加速期病人易在较短的时间内发生急变。说明MSI可能参与CML由慢性期转向急性期的演变。 2.4 TEL基因其他易位与白血病
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