镰状细胞病
Sickle-cell disease
David C Rees, Thomas N Williams, Mark T Gladwin
引 言
镰状细胞病是一种反复急性发作、器官进行性损害的多系统性疾病，它是全球范围最常见的单基因遗传病之一[1]。镰状红细胞的形态特征最早见于1910年Herrick[2]的报道（图1），从那时起人们对该病的了解逐步加深（表1）。1949年，Pauling及其同事[5]发现了镰状红细胞血红蛋白（HbS）电泳异常，将其命名为“分子病”。随后对该病血红蛋白的生物物理学和遗传学进行了深入研究，这也有助于人们了解其他分子病。然而，截至目前镰状细胞病的临床治疗仍少有突破，尽管在某些条件下输血和羟基脲治疗具有一定的证据支持，但针对该病病理生理学异常的特异性靶向治疗药物仍无突破。
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分 类
镰状细胞病是指所有不同基因型导致的特征性临床综合征，而镰状细胞贫血（镰状细胞病最常见的形式）特指红细胞血红蛋白βS等位基因纯合子状态。本篇专题中主要讨论镰状细胞贫血，因为对于其他类型镰状细胞病的治疗我们少有循证学依据。非洲裔人群中，镰状细胞贫血通常占镰状细胞病的70%，其余的主要是血红蛋白SC（HbSC）病，即共同遗传了血红蛋白βS和βC两个等位基因导致的疾病[13]。第3种较常见的类型发生于遗传了βS和地中海贫血β等位基因，导致HbS/β地中海贫血；根据地中海贫血β基因突变的不同，该病又有不同的表现类型[14]。除了多种不同类型的HbS/β地中海贫血，十种其他基因型也可导致镰状细胞病，但大部分都非常罕见（表2）。
病理生理学
HbS是β血红蛋白基因突变引起的，其中第17位核苷酸从胸腺嘧啶变为腺嘌呤，导致第6位氨基酸从缬氨
酸变成了谷氨酸[21]。这造成脱氧HbS四聚体产生疏水模体而出现两个血红蛋白链β1和β2间链接。这样的结晶化过程产生了多聚分子，在红细胞内生长堆积，破坏红细胞的结构和变形能力，促进细胞脱水，造成生理性和细胞氧化性应激[22]。HbS多聚化程度和比率与血红蛋白去氧化状态、胞内HbS浓度、胎儿血红蛋白浓度（它能有效减少HbS浓度）的程度和时间有比例相关性[21,23]。决定疾病严重性的是HbS多聚化的比例和程度，例如共同遗传调整胞内HbS或胎儿血红蛋白浓度的基因——α地中海贫血基因或致胎儿血红蛋白持续存在的基因，对于疾病发展是个保护性因素。同样，治疗性抑制红细胞阳离子通道，防止红细胞脱水可减少HbS浓度，减少溶血。羟基脲可增加胎儿血红蛋白浓度，减少溶血，减少急性血管栓塞[21]。血管栓塞后的缺血再灌注损伤和溶血性贫血这两个主要病理生理过程导致了疾病表现（图2）。
微循环对红细胞与白细胞的诱捕引起的组织血管