The Lancet Chinese Edition
专题研讨·Seminar
塞，可能和血管栓塞尤其是引起急性肺综合征的肺血管
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栓塞有关[30]。
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镰状细胞病的继发病理生理学过程是溶血性贫血，其本身由HbS多聚化引发。长期以来，溶血被认为可导致贫血、疲乏和胆石病，但尚无证据说明它和进行性血管病有关。随着镰状细胞病患者年龄增大，其血管疾病的风险也在增大，以全身和肺动脉高压、内皮细胞功能不全、血管内膜和平滑肌增生为特征[31–34]。流行病学研究数据提示，多种并发症与溶血发生率增
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加有关，胆石症、下肢溃疡、阴茎异常勃起及肺动脉高压都与低稳态血红蛋白浓度和血管内溶血有关[33,35]。肺动脉高压的发生和溶血性贫血程度的关系在3项成人镰状细胞病前瞻性研究[33,36–37]和儿童研究[38–39]中均有提及。肺动脉高压也在其他形式的慢性遗传性和获得性溶血性贫血中提到[40]。因此，低血红蛋白浓度和高溶血比率似乎形成了一个亚型，这类患者更易发生血管病，而高血红蛋白浓度患者更易发生急性疼痛和急性肺综合征[35]。尽管血管栓塞在所有患者中都很重要，但溶血作为镰状细胞病的一种病理生理学机制仍存在较大争议，因此是众多研究的热点。
另一个重要的疾病机制是在血管内溶血中释放了血红蛋白到外周循环。游离血浆血红蛋白产生反应性氧基，例如羟基、过氧化物[41]，它们是一氧化氮的清除物[42]。一氧化氮通常由内皮细胞产生，调节基础血管扩展度，抑制血小板和凝血活化及核因子κB（NFκB）依赖的黏附分子（如血管细胞黏附分子1、细胞间黏附分子1和选择素）的转录表达[43–44]。溶血时释放血红蛋白到血浆中可抑制内皮一氧化氮信号，引起内皮细胞功能损伤和一氧化氮抵抗[42,45]。溶血也可释
图1 镰状细胞病患者外周血涂片
血涂片显示固定的镰刀状红细胞（S）、有核红细胞（NR）及豪乔小体（HJB），后两者的出现可能和脾功能减退有关（May-Grunwald-Giemsa染色）
栓塞和缺氧是急性血管栓塞性疼痛的原因。尽管这个过程需要HbS多聚化，但导致血管被镰状红细胞栓塞的事件往往是炎症。在表达HbS的转基因小鼠微循环中，反复的实验性缺氧或炎症药物治疗都会增加毛细血管后微静脉中内皮细胞、白细胞和红细胞间的黏附作用，启动血管栓塞[24–27]。除了炎性诱因，含有高HbS多聚物而僵硬异形的红细胞在前毛细血管的栓塞也可引起微血管栓塞。血管栓塞是红细胞和血管内皮细胞间动态作用的结果，导致反复的微血管栓塞和缺氧，伴随的血流恢复又引发组织再灌注损伤。缺氧-再灌注损伤循环引起氧化应激，伴随血管氧化[28]和炎症应激，可使内皮细胞表达细胞黏附分子增加及炎症因子的合成增加，引起白细胞增多[24,26,29]。骨髓梗死导致脂肪栓
表1 对镰状细胞病病理学及临床表现的重要发现（按时间顺序）
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