抗体及免疫复合物可造成内皮细胞损伤，如同种异体器官移植的急性排异、自身免疫性疾病如 SLE 、肿瘤诱发的 HUS 、抗内皮细胞抗体等。
儿童 HUS-TTP13/14 为 IgG 和 IgM 型，可以固定补体。 （ 1 ）特异性自身抗体。
1 ） ADAMTS-13 的自身抗体：见于散发性 TTP 、 HUS 、系统性红斑狼疮。 2 ） H 因子的自身抗体：见于散发性 TTP 、 HUS 。 （ 2 ） 药物。 1 ）抗肿瘤药物：
A. Mitomycin (MMC) ： 2-10% 为 丝裂霉素，可引起肾脏血管内皮细胞的损伤、抑制依前列醇的产生、促进血小板聚集核局部血管内凝血。
B. Bleomycin （平阳霉素）。
C. Cisplatin ( 顺铂）柔红霉素、阿糖胞苷等。
2 ）免疫抑制剂： CysA, FK506 、 HUS-TTP 直接损害血管内皮细胞、增加血小板聚集，减少内皮细胞产生活化的蛋白 C ；此外 CysA 还可增加血栓素 A 的释放、增加内皮素的分泌核减少依前列醇的产生； CysA 促使内皮细胞核单核细胞释放凝血活酶并增加 vWF 因子的释放。
3 ）抗血小板药物： Ticlopidine （抵克立得）：对内皮细胞有直接毒性作用；封闭血小板表面的二磷酸腺苷受体，从而抑制血小板糖蛋白 GPⅡb/ Ⅲa 受体的表达，影响血小板与纤维蛋白原和大分子的 vWF 多聚体的结合。
4 ）其它。
（ 3 ）遗传易感性。
自 1980 年，已有 70 个家系（ 140 人）报道了 HUS/TTP 。下图为遗传易感性参与内皮细胞损伤诱发 TMA 机制。血管损伤的诱发因素与遗传因素交互作用，引起内皮细胞损伤，H 因子活性下降,异常 VWF 片断，引起 血栓性微血管病。
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内皮细胞损伤的效应有：
（ 1 ）微血管内皮细胞有更多的 verotoxin 受体，更易造成 PLT 活化和血栓形成：①血小板黏附；②白细胞黏附；③消耗补体。
（ 2 ） Von Willedrand factor(vWF) 异常：①异常释放：超大分子；②降解片段异常；③剪切酶使 vWF 暴露蛋白酶切位点；④异常降解的 vWF 易于结合到 PLT 受体，血栓形成。
（四）临床表现
1. HUS 与 TTP 临床表现特点
(1) 微血管病性溶血性贫血、急性肾功能衰竭和血小板减少合称为 HUS 的三联征，患者数日内血红蛋白显著下降，与急性肾衰竭的严重程度并不一致，有时可出现血红蛋白尿。
(2) 血小板减少性出血： TTP 血小板减少较为明显，全身各处均可能出血，以皮肤和黏膜为主，严重者可有颅内出血； HUS 血小板减少程度较轻，以胃肠道出血为主。
(3) 肾功能损害： 76% ～ 88% 的 TTP 患者和几乎 100% 的 HUS 患者可累及肾脏， TTP 患者肾脏受累多为轻度，可少尿或无尿，有血尿、蛋白尿， 40% ～ 80% 有轻度氮质血症；而急性肾衰是 HUS 的重要临床表现。
(4) 神经系统症状：见于 84% ～ 92% 的 TTP 患者和 40% 的 HUS 患者，常见头痛、头晕、精神错乱、惊厥、视力障碍、失语、肢体麻木、昏迷等。
(5) 发热： TTP 患者约 59% ～ 98% 可出现不同程度的发热，而 HUS 则相对较少。 2. 不同类型 HUS 和 TTP 的临床表现和流行病学特点
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? D+HUS （典型 HUS ）
(1) Vero 毒素相关的典型 HUS, 多由大肠杆菌 O157:H7 血清型感染所致。 (2) 常有前驱腹泻， 后发生急性肾功能衰竭。
(3) 发病率每年 2.1/10 万人，一般预后良好，约 3-5% 死于急性期。 (4) 确诊在患者大便中发现大肠杆菌 O157:H7 。 (5) 血清学检测大肠杆菌 O157:H7 多糖抗体。 (6) 未煮熟的生肉是最常见感染源。
下列哪项不是TTP患者的主要临床表现？ A. 发热 B. 血小板减少 C. 神经系统症状 D. 急性肾衰
正确答案：D
解析：76%～88%的TTP患者和几乎100%的HUS患者可累及肾脏，TTP患者肾脏受累多为轻度，可少尿或无尿，有血尿、蛋白尿，40%～80%有轻度氮质血症；而急性肾衰是HUS的重要临床表现。TTP患者血小板减少较为明显，全身各处均可能出血，以皮肤和黏膜为主，严重者可有颅内出血。TTP患者约59%～98%可出现不同程度的发热，84%～92%出现神经系统症状。
? D+HUS （成人型非典型 HUS ）
(1) 10-15%, 多见成人，家族性， 反复复发，预后差， 死亡率高。
(2) 常有严重胃肠道前驱症状，无腹泻的 HUS(D-HUS) 主要累及神经系统而类似于 TTP 。 (3) 急性无尿和恶性高血压， 50 ％进展到终末肾衰竭（ ESRD ）。
(4) 补体替代途径相关的辅助因子 H 因子，基因突变和自身抗体形成均可造成 H 因子功能受损，不能及时灭活 C3 转换酶， 从而造成补体 C3 持续消耗。
(5) 内皮细胞表面不能灭活的补体则可造成内皮损伤导致 TMA 。
(6) 其他补体辅助蛋白如： MCP 、 I 因子、 C3 和 B 因子的基因突变也可引起不典型 HUS 。调节蛋白或补体成分本身基因突变。
? 儿童非典型 HUS (1) 与神经氨酸酶相关。 (2) 儿童最为常见。
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(3) 严重的肺炎链球菌感染肺炎和脑膜炎，可发生呼吸窘迫和败血症。
(4) 严重贫血和肾衰竭， 应注意 : 该组患者血栓性微血管病症状可因血浆疗法而加重。 ? TTP
(1) 分为散发性和家族性病例， Moschcowitz 于 1925 年报道，任何年龄均可发病，以 30 ～ 40 岁为发病高峰， 90% 为急性发病。
(2) 急性神经系统症状，紫癜和发烧。
(3) 神经系统症状较为明显，持续或反复发作，与脑内血循环中新的血栓不断形成和消散有关， 多在 48 小时内缓解。
(4) 部分患者内皮细胞分泌的超大 vWF 分子不能正常剪切，造成小血管内白血栓。目前已知是由于 vWF 剪切酶功能异常所致，编码 ADAMTS13 的基因突变或血清中存在 ADAMTS13 的自身抗体而导致 ADAMTS13 活性下降甚至消失。
(5) 病理生理：富含 vWF 的微血栓影响多个脏器的小动脉和毛细血管。 ? 家族性 HUS 和 TTP
(1) 临床上多表现类似于 HUS 或 TTP 。
(2) 儿童受累为主的主要为常染色体隐形遗传，预后差，死亡率高。 (3) 成人受累多为常染色体显性遗传， 预后差。 . ? 急性 TTP
(1) 90% 的 TTP 患者可发生神经系统症状，紫癜和发热。
(2) 神经系统症状较为明显，可持续发作或反复发作，可能与脑内血循环中新的血栓不断形成和消散有关，但一般在多在 48 小时内缓解。
(3) 及时应用血浆置换生存率可达 90% 。 ? 复发性 TTP
(1) 急性 TTP 生存率的提高，发现部分患者可以在完全缓解后复发， 但应与急性 TTP 未达到完全缓解而再次发作相鉴别 . 后者多与停止治疗过早有关。
(2) 复发多在首次完全缓解 4 周后，少数可在数月或数年，治疗有效但也可自发缓解。 (3) 已知部分患者是因为编码 ADAMTS13 的基因突变或血清中存在 ADAMTS13 的自身抗体而导致 ADAMTS13 活性下降或消失，vWF 被剪切而在患者血浆中形成异常的超大分子 vWF 多聚体并进一步造成血小板聚集。
? 妊娠相关血栓性微血管疾病 (TMA)
(1) 妊娠期高血压病中的先兆子痫和子痫均会导致 TMA ，临床表现类似 TTP 和 HUS ， TTP 的任何一种五联征都可在先兆子痫的妇女中出现。
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(2) 多发生在重度妊娠期高血压病的患者中。
(3) 病生理改变：血循环中发现一种妊娠期产生的可溶性 VEGF 的受体（ sFLT-1), 该因子可抑制妊娠期所必需的 VEGF 正常发挥功能，从而造成血管生成障碍和内皮细胞损伤并进一步发展为妊娠相关的 TMA 。
(4) 病理：小血管内皮细胞病变。
(5) 由于 TTP 与 VWF-CP 的缺乏相关，因此通过对 VWF-CP 的检测可鉴别妊娠相关性 TMA 的诊断， VWF-CP 在 6 ～ 9 个月会下降，这增加了鉴别困难。
? 溶血、肝酶升高和血小板减少综合征 (HELLP)
(1) 出现溶血、肝功能增高和血小板减少时可诊断为 HELLP 。
(2) 发生在 10% 严重先兆子痫患者中， 亦可出现在生产后，尤其是分娩 48 小时内。 (3) 产后可出现恶化，
(4) 妊娠后复发的几率约为 3 ％。
(5) 临床表现包括恶心、不适、上腹或右上腹痛和水肿。
(6) 常合并 DIC (21%) 、胎盘剥离 (16%) 、急性肾损伤 (8%) 和肺水肿 (6%) 。 ? 恶性高血压
(1) 诊断标准：舒张压 >130mmHg, 眼底Ⅲ级以上病变即可诊断。 (2) 原发性高血压。
(3) 继发性原因：肾内科最常见为 IgA 肾病，部分可出现微血管病性溶血性贫血、血小板减少以及相应器官受累。
(4) 肾脏受累常见肾脏微小动脉和小动脉病变，可表现为典型的 “ 洋葱皮 ” 样改变。
试述TMA透析治疗的适应证。
二、血栓性微血管病的诊断与治疗 （一）诊断 1. TMA 实验室检查
(1) HGB 短期内下降。一般降至 70 -90g /L ，严重者可降至 30g /L 以下，贫血与 ARF 严重程度不一致。
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