奎宁联合治疗的荟萃分析结果显示[5]，与单用奎宁相比，克林霉素联合奎宁可显著降低治疗失败的风险(RR为0.14，95%CI为0.07～0.29)(B级)。 2．肺孢子菌肺炎(PCP):
磺胺甲噁唑/甲氧苄啶(TMP-SMX)是治疗PCP的首选药物，但部分患者因TMP-SMX的副作用出现不耐受或过敏时，可以选择克林霉素联合伯氨喹啉治疗。在中国肺真菌病诊断和治疗专家共识中[6]，克林霉素联合伯氨喹啉作为治疗PCP的备选方案，推荐剂量为300～450 mg/次，1次/6 h(C级)。Toma等[7]进行了多中心的双盲随机对照研究，结果显示，治疗艾滋病相关的PCP，克林霉素联合伯氨喹啉与TMP-SMX的疗效相当(分别为75%与79%)，但不良反应更小(B级)。 (赵铁梅) 利福平
利福平(rifampicin)为利福霉素类半合成广谱抗菌药，除抗结核与非结核分枝杆菌外，该药对部分需氧革兰阳性菌、革兰阴性菌也具有一定的抗菌作用，属浓度依赖性抗生素。 一、说明书摘要[1]
1．国内批准的适应证：
(1)各种结核病的初治与复治；(2)用于麻风、非结核分枝杆菌感染的治疗；(3)用于甲氧西林耐药葡萄球菌及军团菌所致的严重感染；(4)用于无症状脑膜炎奈瑟菌带菌者，以消除鼻咽部脑膜炎奈瑟菌。 2．用法及用量：
口服制剂：抗结核450～600 mg/次，1次/d，空腹顿服；成人脑膜炎奈瑟球菌带菌者5 mg·kg–1·次–1，1次/12 h，口服，连用2 d。静脉制剂：成人600 mg/次，1次/d，静脉滴注。军团菌或重症葡萄球菌感染：成人建议600～1 200 mg/d，分2～4次给药。 二、超说明书用药 (一)超适应证
1．鲍曼不动杆菌感染：
中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识[2]推荐广泛耐药鲍曼不动杆菌(XDRAB)感染可采用三药联合方案：亚胺培南、利福平及多黏菌素/妥布霉素(C级)。 2．肺炎链球菌脑膜炎：
IDSA制定的细菌性脑膜炎治疗指南[3]中提出，可用利福平联合三代头孢菌素和(或)万古霉素治疗对青霉素或头孢菌素高度耐药的肺炎链球菌脑膜炎。一般只有当应用其他抗菌药临床效果不好且致病菌对利福平敏感时，才联合利福平。推荐剂量为成人600 mg/次，1次/d(A级)。
三、评论
我国临床分离细菌对利福平的耐药率高于国外，在应用时应尽量参照体外药敏试验结果。 (陈愉)
磺胺甲噁唑
磺胺甲噁唑(sulfamethoxazole，SMX)是目前临床最常使用的磺胺类抗菌药物，通常和甲氧苄啶(TMP)一起组成复方制剂(SMX/TMP)，其抗菌作用呈时间依赖性。 一、说明书摘要[1] 1．主要适应证：
敏感菌株所致的下列感染：(1)大肠埃希菌、克雷伯菌属、肠杆菌属、奇异变形杆菌、普通变形杆菌和莫根菌属敏感菌株所致的尿路感染；(2)肺炎链球菌或流感嗜血杆菌所致2岁以上小儿的急性中耳炎；(3)肺炎链球菌或流感嗜血杆菌所致的成人慢性支气管炎急性发作；(4)由福氏或宋氏志贺菌敏感菌株所致的肠道感染、志贺菌感染；(5)治疗肺孢子菌肺炎，本品
系首选；(6)肺孢子菌肺炎的预防，可用于已有肺孢子菌病至少1次发作史的患者，或HIV成人感染者，其CD4淋巴细胞计数≤200/μl或少于总淋巴细胞数的20%者；(7)由产肠毒素大肠埃希菌(ETEC)所致旅游者腹泻。 2．用法用量：
成人治疗细菌性感染的常用量，SMX 800 mg/次和TMP 160 mg/次，1次/12 h，口服。治疗肺孢子菌肺炎，SMX 18.75～25.00 mg·kg–1·次–1和TMP 3.75～5.00 mg·kg–1·次–1，1次/6 h，口服。成人预防用药：初期SMX 800 mg/次和TMP 160 mg/次，1次/12 h，继以相同剂量每日口服1次，或1周口服3次。治疗肺孢子菌肺炎，给予SMX 18.75～25.00 mg·kg–1·次–1及TMP 3.75～5.00 mg·kg–1·次–1，1次/6 h，口服。慢性支气管炎急性发作的疗程至少10～14 d；尿路感染的疗程7～10 d；细菌性痢疾的疗程为5～7 d；肺孢子菌肺炎的疗程为14～21 d。
二、超说明书用药 (一)超适应证 1．MRSA感染：
通常与其他药物联合应用。因磺胺类药物在临床常规抗感染中的使用率下降，MRSA对其敏感性有所上升[2]，临床上可依据药敏试验结果来选择。英国指南推荐SMX/TMP治疗MRSA单纯尿路和皮肤软组织感染，而不建议在感染性心内膜炎/菌血症时使用[3](B级)。其他的RCT研究结果表明，SMX/TMP可预防严重烧伤患者MRSA肺炎的发生，可预防MRSA脓肿的复发，对MRSA的皮肤软组织感染有效[4,5,6](B级)。一项包括47例MRSA感染患者的研究，对静脉使用SMX/TMP(320 mg/1 600 mg，1次/12 h，静脉滴注)与万古霉素(1 g，1次/12 h，静脉滴注)进行对比，两组均获得了良好的临床治愈率[7](C级)。 2．百日咳：
Altunaiji等[8]综合了1966年以来的研究文献，表明SMX/TMP的7 d治疗方案与大环内酯类药物同样有效(B级)。
3．嗜麦芽窄食单胞菌感染：
临床上应用时应结合药敏试验结果。中国嗜麦芽窄食单胞菌感染诊治和防控专家共识[9]将SMX/TMP作为嗜麦芽窄食单胞菌感染的推荐治疗药物(C级)。 4．诺卡菌感染：
国家抗微生物治疗指南[10]将SMX/TMP作为诺卡菌感染的首选治疗药物(C级)。 (施毅)
第八章 抗真菌药 两性霉素B
两性霉素B(amphotericin B)是一种广谱强效的多烯类抗真菌药物，临床制剂主要有两性霉素B脱氧胆酸盐(amphotencin B deoxycholate, AmBd)和两性霉素B脂质制剂(lipid formulations of amphotencin B，LFAmB)，后者又分为两性霉素B脂质体(liposomal amphotencin B，L-AmB)、两性霉素B胶体分散体(amphotencin B colloidal dispersion，ABCD)和两性霉素B脂质复合物(amphotencin B Lipid complex，ABLC)。该药为浓度依赖性抗真菌药物，国内上市的有两性霉素B脱氧胆酸盐和两性霉素B脂质体。
两性霉素B脱氧胆酸盐(amphotericin B for injection，注射用两性霉素B) 一、说明书摘要[1] 1．适应证：
敏感真菌所致深部真菌感染且病情呈进行性发展者，如败血症、心内膜炎、脑膜炎(隐球菌及其他真菌)、腹腔感染(包括与透析相关者)、肺部感染、尿路感染和眼内炎等。 2．用法用量：
静脉滴注先以1～5 mg或按0.02～0.10 mg·kg–1·次–1给药，再根据患者耐受情况每日或隔日增加5 mg，当增至0.6～0.7 mg·kg–1·次–1时可暂停增加剂量。成人最高剂量不超过1 mg·kg–1·d–1，每日或隔1～2 d给药1次，累计总量1.5～3.0 g，疗程1～3个月，也可长至6个月，视病情及疾病种类而定。局部用药：气溶吸入时成人每次5～10 mg；超声雾化吸入时浓度为0.01%～0.02%，2～3次/d，5～10 ml/次；持续膀胱冲洗时，5 mg加入1 000 ml灭菌注射用水，40 ml/h进行冲洗，共5～10 d。 3．注意事项： 肾功能轻、中度损害患者如病情需要仍可选用，重度肾功能损害者则需延长给药间期或减量应用，使用最小有效剂量；当治疗累计剂量>4 g时可引起不可逆性肾功能损害。本品可有肝毒性，肝病患者避免使用；治疗期间定期随访血、尿常规、肝肾功能、血钾及心电图等，如血尿素氮或血肌酐明显升高，则需减量或暂停治疗，直至肾功能恢复。 二、超说明书用药 (一)超适应证
1．经验性治疗非中性粒细胞缺乏伴发热患者的可疑真菌感染：
IDSA指南[2]中推荐两性霉素B脱氧胆酸盐为经验性治疗非中性粒细胞减少患者继发可疑真菌感染的二线治疗药物(C级)。加拿大侵袭性念珠菌病诊治指南[3]中对于无肾功能损害危险因素的患者，如发热伴中性粒细胞缺乏的癌症患者同种造血干细胞移植(HSCT)接受者有持续中性粒细胞缺乏发热综合征或复发者，两性霉素B脱氧胆酸盐可作为经验性治疗的一线药物(B级)。
2．念珠菌化脓性血栓性静脉炎：
加拿大指南[3]推荐注射用两性霉素B脱氧胆酸盐为二线治疗药物之一(C级)。 3．口咽和食管性念珠菌病：
IDSA指南[2]推荐两性霉素B脱氧胆酸钠可作为治疗食道念珠菌病的首选药物之一(0.3～0.7 mg·kg–1·d–1)及备选药物之一(0.3 mg·kg–1·d–1)(C级)。 (二)超用法 1．鞘内给药：
DISA指南[4]指出，在唑类抗菌药物治疗脑膜感染无效时可采用鞘内注射两性霉素B(C级)。系统综述分析了中国1985–2010年8 769例隐球菌病[5]，其中2 371例为中枢神经系统隐球菌感染，结果表明，在接受两性霉素B单药、两性霉素B联合5-氟胞嘧啶及两性霉素B联合氟康唑3种给药方案治疗的患者中，3组中两性霉素B鞘内注入患者的病死率明显低于两性霉素B非鞘内注射的患者(C级)。 2．持续腹腔内给药：
桑福德抗微生物治疗指南(热病指南)[6]推荐两性霉素B脱氧胆酸钠可作为治疗长期非卧床、无尿、腹膜透析患者念珠菌腹膜炎的备选药物之一，持续腹腔内给药剂量为1.5 mg/L腹膜液，4～6周(C级)。 (三)超剂量 镰刀菌病：桑福德抗微生物治疗指南(热病指南)推荐[6]两性霉素B为治疗镰刀菌病的首选药物之一，剂量可高至1.0～1.5 mg·kg–1·d–1(C级)。
注射用两性霉素B脂质体(amphotencin B liposome for injection，注射用两性霉素B胆固醇酸脂复合物)
一、说明书摘要[7] 1．适应证：
适用于深部真菌感染；因肾损伤或药物毒性不能使用两性霉素B脱氧胆酸盐有效剂量的患者，或两性霉素B脱氧胆酸盐治疗无效的患者。
2．用法用量：
成年人剂量为3.0～4.0 mg·kg–1·d–1，若无改善或真菌感染恶化，剂量可增至6 mg·kg–1·d–1。 3．注意事项：
与给药过程中有关的急性反应包括发热、发冷、低血压、恶心或心动过速等，通常在开始给药后1～3 h出现，前几次给药时发生较为严重和频繁，以后会逐步消失；应避免快速输注；应监测患者的肝功能、肾功能、血清电解质、全血细胞计数及凝血酶原反应时间等。 二、超说明书用药 (一)超适应证
1．经验性治疗中性粒细胞缺乏患者可疑真菌感染：
美国FDA说明书中批准[8]两性霉素B脂质体用于经验性治疗中性粒细胞缺乏伴发热的可疑真菌感染(A级)。欧洲临床微生物和感染病学会(ESCMID)[9,10]推荐两性霉素B脂质体可用于成人HSCT后或严重持续性中性粒细胞缺乏者继发的可疑念珠菌感染；IDSA指南推荐[2]两性霉素B脂质体作为中性粒细胞缺乏患者继发可疑真菌感染的一线经验性治疗药物(A级)；加拿大侵袭性念珠菌病诊治指南[3]推荐两性霉素B脂质体为粒细胞缺乏患者念珠菌血症或侵袭性念珠菌病经验性治疗的一线药物(A级)。 2．经验性治疗非中性粒细胞缺乏患者可疑真菌感染：
IDSA指南[2]推荐两性霉素B脂质体为经验性治疗非中性粒细胞缺乏患者继发可疑真菌感染的二线治疗药物(C级)。
3．预防免疫缺陷患者继发侵袭性真菌病：
ESCMID推荐[9,10]用于异基因HSCT患者预防念珠菌感染(B级)；加拿大指南[3]推荐作为预防胰腺移植后念珠菌血症和侵袭性念珠菌病的二线药物；在光滑念珠菌或克柔念珠菌流行的医疗单位，小肠移植后患者可选择两性霉素B脂质体作为二线预防用药(C级)。 4．膜视网膜炎和眼内炎：
ESCMID推荐[11]脉络膜视网膜炎和眼内炎患者当致病念珠菌药敏情况不明时，可选择两性霉素B脂质体单药或与氟康唑联合治疗(B级)。IDSA指南[2]推荐两性霉素B脂质体为治疗念珠菌性眼内炎的二线药物(C级)。 5．念珠菌化脓性血栓性静脉炎：
IDSA指南[2]推荐两性霉素B脂质体可作为一线治疗药物之一(B级)。 6．黑热病(内脏利什曼病)：
美国FDA说明书[8]批准两性霉素B脂质体用于内脏利什曼病患者(A级)。 (二)超用法
1．治疗血液病或恶性肿瘤患者继发毛霉感染： 对血液病或恶性肿瘤患者继发毛霉感染，2013年欧洲白血病感染会议制定的指南[12]中推荐恶性血液病继发毛霉感染两性霉素B脂质体治疗剂量可达5～10 mg·kg–1·d–1；ESCMID及欧洲医学真菌联合会(ECMM)联合指南[13]强调：免疫缺陷患者继发毛霉感染时，两性霉素B脂质体的治疗剂量应≥5 mg·kg–1·d–1，而对于中枢神经系统毛霉感染，两性霉素B脂质体的使用剂量则应达到10 mg·kg–1·d–1(B级)。 2．治疗镰刀菌病：
桑福德抗微生物治疗指南(热病指南)[6]推荐两性霉素B脂质体为治疗镰刀菌病首选药物之一，剂量为5～10 mg·kg–1·d–1(C级)。 (王睿) 氟胞嘧啶
氟胞嘧啶(flucytosine)单独应用可在短期内产生耐药，故应与其他抗真菌药物联合应用，其PK/PD特点为时间依赖性。
一、说明书摘要[1]
1．国内批准的适应证：
隐球菌属和念珠菌属引起的全身、尿路或胃肠道感染。 2．用法用量：
静脉滴注：0.10 g～0.15 g·kg–1·d–1，分2～3次给药，静脉滴注速度为4～10 ml/min。口服制剂：1.0～1.5 g，1次/6 h。 3．注意事项：
严重肾功能不全及对本品过敏患者禁用，肾功能减退者需监测血药浓度。 二、超说明书用药 (一)超适应证
1．着色真菌、光滑球拟酵母菌和汉逊酵母菌感染：
欧洲说明书批准[2]氟胞嘧啶与其他抗真菌药联用用于治疗上述感染(A级)。 2．念珠菌眼内炎：
2009年IDSA念珠菌病临床实践指南推荐[3]氟胞嘧啶(25 mg·kg–1·次–1，1次/6 h)联合两性霉素B(0.7～1.0 mg·kg–1·d–1)作为治疗严重感染或感染灶威胁到黄斑的念珠菌眼内炎的首选方案，疗程4～6周或更长，直至多次复查证实痊愈(A级)。 (王睿) 氟康唑
氟康唑(fluconazole)属于吡咯类抗真菌药，对多数念珠菌属和隐球菌属有效，但克柔念珠菌和光滑念珠菌对其具有天然耐药性。抗菌作用呈时间依赖性且有较长的T1/2和PAE。 一、说明书摘要[1]
1．国内批准的适应证：
(1)念珠菌病：全身性念珠菌病、黏膜念珠菌病、念珠菌外阴炎和阴道炎；(2)隐球菌病：治疗脑膜炎以外的新型隐球菌病或隐球菌脑膜炎初治(两性霉素B联合氟胞嘧啶)后的维持治疗；(3)皮肤真菌病；(4)经细胞毒化疗或放疗后恶性肿瘤易感者预防真菌感染；(5)治疗免疫功能正常的地方性深部真菌病、类球孢子菌病、球孢子菌病、芽生菌病及组织细胞浆菌病等。 2．用法用量：
(1)念珠菌血症、播散性念珠菌感染及其他侵入性念珠菌感染、隐球菌脑膜炎及其他部位隐球菌感染：常用剂量为首日400 mg，以后200～400 mg/次，1次/d，疗程依据临床反应及真菌学反应确定。隐球菌脑膜炎的疗程为脑脊液菌检转阴后再持续6～8周。为预防艾滋病患者的隐球菌脑膜炎复发，在完成1个疗程的基本治疗后，维持200 mg/次，1次/d，连用10～12周或无限期。(2)口咽部念珠菌病：50～100 mg/次，1次/d，疗程7～14 d。除生殖系念珠菌病以外的其他黏膜念珠菌感染：50～100 mg/次，1次/d，疗程14～30 d。也可用来预防艾滋病患者口咽部念珠菌病复发，在完成1个全基本疗程后，可150 mg/次，1次/周。(3)阴道念珠菌病：150 mg/次，1次/d，口服。(4)预防恶性肿瘤患者的真菌感染：接受化疗或放疗时，50 mg/次，1次/d，口服。(5)皮肤真菌病：150 mg/次，1次/周或50 mg，1次/d，疗程2～4周；足癣可延长至6周；头癣疗程为6～8周。(6)指趾甲癣：150 mg，1次/周，疗程2～4个月。(7)着色真菌病：400～600 mg/次，1次/d，疗程4～6个月，最高剂量可增至800 mg/次，1次/d。(8)预防念珠菌病：50～400 mg/次，1次/d。(9)地方性深部真菌病：200～400 mg/次，1次/d。球孢子菌病疗程为11～24个月，类球孢子茵病为2～17个月，孢子丝菌病为1～16个月，组织胞桨菌病为3～17个月。 3．注意事项：
肾功能不全患者需调整剂量；肝功能不全患者慎用；同时使用经CYP2C9及CYP3A4代谢且治疗窗较窄的药物时需密切监测药物浓度；已有潜在引起心律失常病情的患者慎用氟康