经典合成反应标准操作—钯催化的插羰反应
是至关重要,这也许是螯合效应的缘故。
I+ClCO+H2OPd(OAc)2, K2CO3, DMF1 atm., rt., 92%Cl2-10CO2H
NHCOMeBr+CO+H2OPdCl2(Ph3P)2(0.1 wt%), Ph3PBu3N, 120oC, 3 atm., 85%2-11CO2HNHCOMe
在卤化物的插羰反应中,有时需要钯催化剂和相转移催化剂合用来催化反应。1,1-二溴烯烃2-12在相转移催化剂BnNEt3Cl的作用下成功的合成出不饱和二羧酸2-13。在此反应中,极性溶剂的使用是非常重要。
BrBr2-12+COPd, dppe, BnNEt3Clt-AmOH, NaOH, 82%CO2HCO2H2-13
醇2-14用Pd(OAc)2和Ph3P作催化剂在甲苯溶剂中插羰可以得到内酯2-15。有趣的是,在此反应中加入Me3SiCl(2 equiv.)可以非常明显提高反应收率。
MeOMeONOHMeOOMe2-14Br+COPd(OAc)2, Ph3P, PhMeMe3SiCl, 100%MeOOMe2-15MeOMeONOO
甲酸酯可以代替CO作为插羰反应的羰基源,它常和NaOR一起用于插羰反应。碘苯在氮气保护下,用PdCl2(Ph3P)2作催化剂,与甲酸甲酯和甲醇钠反应制得苯甲酸甲酯。
Page 5 of 31
经典合成反应标准操作—钯催化的插羰反应
氯苯在Cr(CO)3活化下可以与甲酸乙酯发生插羰反应。
I+HCO2Me+MeONaCO2MePdCl2(Ph3P)240oC, CH2Cl2, 98%
苄氯插羰可以得到苯乙酸酯。苄氯在两相溶剂(水和庚烷)中用水溶性的磺化的膦化物作为配体(water-soluble sulfonated phosphine,DPMSPP)通过插羰反应以较高的收率(89%)制得苯乙酸2-16。
Cl+CO+H2OPdCl2L2, NaOHhepane, 89%2-16CO2HL =Ph2PSO3Na
在一个大气压下,通过用triethylbenzylammonium chloride作为相转移催化剂,苄氯和叔丁醇插羰反应可以制备苯乙酸叔丁酯。
Cl+CO+t-BuOKPdCl2(Ph3P)2, Ph3P, BnEt3NClAcONa, 1 atm., 70oC, 60%CO2-t-Bu
苄基卤化物的插羰反应还可以在中性的的条件下进行,例如使用分子筛、四甲基尿素等。在大环内酯弯孢霉菌素2-20的全合成中,酯2-19的制备就是在这种中性的条件下通过苄基氯化物的钯催化插羰反应而获得的。
ClMeO+BnOOMe2-17O2-18OMeOOHOPdCl2(Ph3P)2, AcOH100oC, 10 atm., 70%OMeBnO2C2-19MeOOOOMeO2-20
Page 6 of 31
经典合成反应标准操作—钯催化的插羰反应
虽然绝大多数的醋酸苄酯不能应用于插羰反应,但是手性化合物1-和2-(1-acetoxymethy)naphthalenes 2-21可以进行插羰反应的,它在HCO2Na和dppp的条件下通过formate-mediated carbonylation得到羧酸2-22和2-23(84:16)。同样,相应的1-naphthylethyl formate也能进行插羰反应。
OAc+COPdCl2, dpppHCO2Na, 120oC, 57%CO2H+CO2H2-212-2284 : 162-23
苯乙酸衍生物2-25也可以由带有给电子基团的芳香醛2-24通过插羰反应获得。这个反应要在110oC,50-100 atm(CO)压力和Pd-Ph3P-HCl的催化体系中进行。此反应的可能机理如下所示:
HO+MeO2-24HArCHO+HClArOHClArOHHCO2RCHO2CO+EtOHPdCl2, Ph3PHCl, 73%HOMeO2-25CO2EtHArClCO2RArHCO2RCO2HArCH2CO2R+CO2
三氟甲磺酸苯酚酯用Ph3P作为配体插羰可以制得芳香酸酯。如果这个反应改用dppp作为配体,反应速度可以提高500倍。这个反应是由苯酚制备苯甲酸酯和由萘酚制备萘甲酸酯2-26的非常好的方法。
OTf+CO+MeOHPd(OAc)2, Ph3PEt3N, 60oC, 1 atm., 78%2-26CO2Me
Page 7 of 31
经典合成反应标准操作—钯催化的插羰反应
轴手性化合物1,1’-联萘-2,2’-二酚的三氟甲磺酸酯 2-27用dppp作为配体插羰可得单羧酸酯2-28。而光学纯二羧酸酯2-29在类似的条件也能得到,但必须要用4.4倍量的受阻胺(hindered amine),例如ethyldiisopropylamine;这种胺的用量对于二羰基化反应来说是至关重要的,多于或少于4.4倍量都会得到单酯2-28。
47%OTfCO2MeOTfOTf+CO+MeOHPd(OAc)2dppp2-282-2783%, 100?CO2MeCO2Me(R)-2-29
由醛或酮派生的三氟甲磺酸烯醇酯通过插羰反应可以得到α,β-不饱和酯。甾族酯可以从他们相应的三氟甲磺酸芳香酯和烯醇酯制得。在下列化合物2-30中,三氟甲磺酸烯醇酯要比三氟甲磺酸芳香酯反应活性更高,因此这个插羰反应是逐步进行的。首先,三氟甲磺酸烯醇酯插羰得到胺2-31;然后,在DMSO中用dppp作配体进行第二次插羰得到酯2-32。
OTf+TfO2-30CONPr2CO, MeOH, Pd(OAc)2, dpppEt3N, DMSO, 70oC, 1 atm., 73%MeO2C2-32CO+i-Pr2NHPd(OAc)2(Ph3P)260oC, 1 atm., 59%TfO2-31CONPr2
通过插羰反应制备羧酸是在水中进行的。对于enol triflate和aryl triflate的羰基化反
Page 8 of 31
经典合成反应标准操作—钯催化的插羰反应
应来说,选择反应溶剂是至关重要的。Enol triflate 2-33的插羰反应制备羧酸要在水和DMF的混合溶剂中才得以进行。Aryl triflate 2-34的羰基化反应要在水和DMSO的混合溶剂中进行,并要用dppp作配体。由enol triflate 2-35制备α,β-不饱和羧酸2-36是用dppf作配体在水和DMF的混合溶剂中进行的。
OTf+CO+HO2Ph2-33Pd(OAc)2(Ph3P)2, AcOKDMF, rt., 1 atm., 82%PhCO2H
Pd(OAc)2, dppf, DMSO60oC, 1 atm., 95%CO2H
OTf+CO+HO22-34
OAcCO2Me+CO+H2OPd(OAc)2, dppfDMF, 1 atm., 82%OCO2H2-36O
OAcOOOTf2-35CO2Me
非常有意思的是,在碱性条件下,碘苯可以和氯仿反应生成苯甲酸,此反应无需CO参与。
I+CHCl3+5KOHPdCl2(Ph3P)2PhH, 69%CO2Na
其他的类卤化物也可以用于插羰反应。Phenyl fluorosulfonate 2-37插羰可得苯甲酸酯。Aryl(alkenyl)iodonium salts、aryl(alkenyl)iodonium salts 2-38和aryl(alkynyl)iodonium salts 2-39时活性非常高化合物,他们在比较温和的条件(室温, 1 atm)下就可以插羰生成芳基、烯基和炔基酯。Iodoxybenzene 2-40在1atm,40oC的水溶剂中就可以发生插羰反应得到苯甲酸。另外,苯甲酸的衍生物也可以通过芳基重氮盐在温和条件下插羰反应制备。例如,苯基重氮盐2-41在醋酸中插羰可得混合酸酐2-41。利用这个方法,硝基
Page 9 of 31