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现代预防医学2010年第37卷第3期ModernPreventiveMedicine，2010，Vol.37，NO.3
文章编号：1003-8507（2010）03-0560-03中图分类号：R512.6+2文献标识码：B
【疾病预防控制】
乙型肝炎疫苗母婴阻断失败机制研究进展
张文增
关键词：乙肝；疫苗；母婴阻断失败
乙型肝炎（乙肝）为当今全球广泛流行的传染病。我国属乙肝高流行区，据2006年全国乙型肝炎血清流行病学调查表明，全人群乙型肝炎表面抗原（HBsAg）携带率为7.18%，慢性乙型肝炎病毒（hepatitisBvirus，HBV）感染者约9300万例［1］。围产期母婴传播是我国HBV的传播的主要途径之一，在我国人群中围产期感染约占35%～50%，感染后有65%～72%将成为HBV慢性携带者［2］。因此，给所有新生儿全程接种乙肝疫苗是阻断HBV母婴传播降低儿童乙肝发病率的最佳手段，也是是控制HBV传播和流行的最关键措施［3］。虽然乙肝疫苗的免疫效果已得到广泛的肯定，但接种后新生儿中无应答者占
的又一重要原因。乙肝病毒的S基因主要编码HBsAg，该蛋白是诱导机体产生中和抗体的蛋白，目前使用乙肝疫苗的有效成分就是这一蛋白。因此S基因中某些关键位点的变异可能导致其血清中的低水平HBsAg与处理的单克隆抗-HBs不发生反应。无论是自然获得的，还是疫苗诱生的抗-HBs均不能预防已突变的HBV的感染。对HBsAg“a”抗原决定簇的抗体可对所有亚型的HBV感染提供保护免疫。
“a”抗原决定簇位于氨
基酸124与147之间，具有活跃的反应性也是高度保守区。乙肝疫苗免疫应答的成熟表现就是抗“a”高亲和抗体的出现。因此“a”抗原决定簇区域核苷酸变异可引起氨基酸变异及蛋白质二级结构的改变，这种改变可能导致抗原与抗体或抗原递呈细胞结合力减弱，病毒不能被完全中和或杀灭。在乙肝疫苗免疫失败者中发现“a”抗原决定簇变异株事件国内外均有文献报道。1990年意大利Carman等［10］首先报道了1590例大部分母亲为HBsAg携带者的婴儿出生后接受正规乙肝疫苗免疫，有的儿童体内虽已产生了保护滴度的抗-HBs，但同时也出现了HBsAg，其中1例还发生了严重的肝炎。经核酸序列测定发现其由HBsAgG145R变异株引起，其S基因第587位碱基由
1%～2%，低应答者约占15%，从而导致母婴阻断失败，成人
［4］
中约有5%～10%接种后不产生保护性抗体或抗体水平低［5，6］。因此，研究其发生的机制成为当今乙肝防制工作的一个新课题，近年来很多学者对此进行了深入的研究和广泛的探讨。本文对近些年来乙肝疫苗母婴阻断失败的原因和机制作一综述。
1母婴阻断失败与机体低水平HBV感染的关系
接种乙肝疫苗前机体低水平HBV感染导致的免疫耐受是
乙肝母婴阻断失败的重要原因之一。这些低水平HBV感染用目前常规的检测乙肝两对半的血清学方法如酶联免疫吸附试验（ELISA）等不能检出，只有用比较敏感的方法如聚合酶链反应（PCR）等才能检出。郭慧平等［7］对接种前用ELISA法检测血清乙肝病毒标志均阴性的321例新生儿，按计划免疫规程要求接种乙肝疫苗后，未产生保护性抗体的20例接种者，用
G突变为A，导致第145位氨基酸由甘氨酸变为精氨酸
（G145R），引起表面抗原“a”决定簇的抗原性发生改变，使机体中的抗体不能预防变异株的感染，从而导致免疫逃逸及疫苗接种失败。国内夏国良［11］等检测了经乙肝疫苗免疫后仍发生慢性感染呈携带状态儿童的HBV优势株“a”决定簇区域氨基酸置换频率，通过和未免疫育龄妇女及未免疫儿童携带者比较发现免疫后置换率为未免疫的5.41倍。说明乙肝疫苗和HBIG的免疫选择压力使弱势变异株逐步显露出来从而成为优势株。徐陈槐等［12］报道了11例乙肝疫苗母婴阻断失败者中有3例幼儿存在S基因“a”决定簇的氨基酸变异，其中1例幼儿母亲也存在相同的变异。对另2例母亲所感染的HBV进行S基因亚群分析发现，1例母亲9个克隆所测序列与其原序列完全一致；另1例母亲8个克隆中，有6个克隆与其原序列一致，另
PCR方法检测血清HBV-DNA，结果阳性率为35%（7／20），
而对照组无1例阳性，提示接种疫苗前己感染低水平的HBV（常规方法不能检出）是乙肝疫苗免疫失败的原因之一。申慧敏等［8］对200名3～7岁乙肝疫苗免疫无应答儿童血清进行HBV的PCR检测，结果发现HBV低水平感染率为27.5%（55／
200）。另外，史建中［9］采用套式PCR对21名乙肝疫苗无应答
者的血清进行HBVDNA的检测，发现HBVDNA的阳性率为
38%（8／21）。以上研究表明，低水平的HBV感染是导致乙肝
疫苗母婴阻断失败的重要原因之一，其原理是个体发育的早期阶段（胚胎期）低水平HBV感染使机体对HBsAg处于免疫耐受状态，这导致其对乙肝疫苗不应答。
2个克隆与其幼儿所感染的HBV序列一致。作者推断乙肝疫
苗母婴阻断失败者感染的HBVS基因变异株可能早已存在于母亲体内，通过免疫选择传染给患儿。李晖等［13］对36份乙肝疫苗免疫后HBsAg阳性的儿童血清标本，利用PCR方法扩增
HBVS基因片段并对PCR产物进行DNA序列测定。结果显
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母婴阻断失败与乙肝病毒S基因变异的关系
乙肝病毒S基因突变被认为是造成乙肝疫苗母婴阻断失败
作者简介：张文增（1979-），男，硕士，研究方向：传染病的预防控制作者单位：北京市顺义区疾病预防控制中心，北京，101300
示，在36份标本中HBV核酸阳性26份，完成测序23份，11份标本S基因片段出现氨基酸变异，其中4份在“α”决定簇片段内出现了氨基酸变异。因此儿童体内存在的不同位点的
HBVS基因变异可能是导致部分儿童免疫失败的原因。
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3母婴阻断失败与机体免疫状况的关系
为了进一步探讨乙肝疫苗母婴阻断失败、无应答的机理，
原。乙肝病毒前S1抗原可增强HBsAg免疫原性，而前S2抗原免疫原性较HBsAg强，因而含有乙肝病毒前S1和前S2抗原成分的新型重组乙肝疫苗具有更强的免疫原性，能诱导更高效的免疫应答，保护机体免受病毒攻击，并可打破机体免疫耐受清除乙肝病毒，起到预防和治疗作用［22］。
近几年，含前S基因的乙肝疫苗的研究取得了很大进展。以色列BioTechnologyGeneral公司生产的Bio-Hep-B疫苗包含了S，preSl和preS23个基因，在CHO细胞中表达的蛋白形成22nm大小的颗粒，含有衣膜所有的抗原表位。该疫苗在