和开环磷酸核苷类似物（阿德福韦和替诺福韦）。拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦已被欧盟批准用于治疗乙型肝炎，替诺福韦和恩曲他滨混合片剂已被批准治疗HIV感染。
以上药物的疗效已被1年期（替比夫定为两年）的随机对照试验所评价。在某些亚组患者中，已得到拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦的长期治疗结果（接近5年）。图1和图2为在不同试验中上述药物的应答率，这些试验采用不同的HBV DNA测定方法，所有的药物也并非头对头比较。 （1）对于HBeAg阳性患者，聚乙二醇干扰素α-2a/2b、拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦治疗1年时病毒学应答率（不同试验和现有不同指南对病毒学应答的定义也不同，主要是对HBV DNA检测不到的定义不同）分别为24％、36％～39％、21％、67％、60％和74％（图1）。普通干扰素和聚乙二醇干扰素的HBeAg血清转换率为30％，核苷类似物约为20％，随着核苷类似物治疗时间的延长，HBeAg血清转换率可以增高，但如果发生耐药则会受影响（B1）。应用聚乙二醇干扰素1年时HBsAg消失率为3％～4％，拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定均为0，替诺福韦为3％。 （2） 对于HBeAg阴性患者，聚乙二醇干扰素α-2a、拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦治疗1年时病毒学应答率（不同试验和现有不同指南对病毒学应答的定义也不同）分别为63％、72％、51％、90％、88％和91％。1年时聚乙二醇干扰素的HBsAg消失率为3％，拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦均为0。
图1 采用聚乙二醇干扰素α-2a（PEG-IFN）、拉米夫定（LAM）、阿德福韦（ADV）、恩替卡韦（ETV）、替比夫定（LDT）和替诺福韦（TDF）治疗HBeAg阳性慢性乙肝患者，1年时HBeAg血清学转换率、HBV DNA检测不到率和ALT复常率比较。这些研究采用不同的HBV DNA检测方法，所有药物并非头对头比较。
图2 采用PEG-IFN、LAM、ADV、ETV、LDT和TDF治疗HBeAg阴性慢性乙肝患者，1年时HBV DNA检测不到率和ALT复常率比较。这些研究采用不同的HBV DNA检测方法，所有药物并非头对头比较。
6
六 治疗适应证
治疗适应证对于HBeAg阳性和HBeAg阴性慢性乙肝患者大致相同，主要基于三个标准综合考虑：血清HBV DNA水平、血清ALT水平和组织学分级和分期。
当患者HBV DNA水平高于2000 IU/ml（大约10000 copies/ml）和（或）血清ALT水平超过1倍正常值上限（ULN），且（成军版翻译时加上）肝活检采用标准评分系统（或已在HBV感染患者中经过证实的无创标志物）显示中度至重度活动性坏死炎症和（或）纤维化（例如METAVIR评分至少A2级或F2期）时，应考虑治疗（A1）。治疗的适应证也必须考虑到患者年龄、健康状况和各国抗病毒药物的应用状况。
肝活检评分系统简介
肝活检时，医师取出非常小的一块肝组织，在显微镜下检查，通过组织的异常表现确定肝损伤的程度。活组织检查可提供与CHB患者肝内纤维化和可能的肝硬化整体程度相关的全部信息。
目前常用的肝纤维化和炎症坏死评分系统有：
? ? ?
Knodell 组织学活动指数（HAI） Ishak 系统 Metavir 系统
Knodell组织学活动指数（HAI）是最早发展的评分系统。该系统采用了4个与坏死（细胞/组织死亡）和炎症坏死的部位及程度相关的独立标准进行评分。四个指标各自的得分之和为总得分，范围从0-22。
HAI评分系统目前虽仍在使用，但在大部分情况下已被后来出现的Ishak和Metavir系统取代，这两个系统对分级和分期进行了区别。分级评价的是炎症坏死活动的程度——衡量进展性疾病，根据疾病的严重程度和治疗而变化。分期则是指纤维化程度和肝脏细胞结构、血管结构的改变程度。分期也可说明疾病的进展，且与分级相比，更加稳定。
Ishak系统是HAI的改良版本。该系统炎症坏死的分级评分范围为0-18，另外还对纤维化程度进行了7个分期。因而和HAI相比，Ishak系统能对纤维化改变做出更为细致和准确的评估（见表1）。
Metavir系统是由一个法国的研究小组为研究慢性丙型肝炎的组织学分级而开发的。该系统包括四级组织学活性评分（A0，无；A1，轻度；A2，中度；A3，重度）和五期纤维化评分（见表1和图1）。
表 1 改良HAI的Ishak评分系统和Metavir评分系统
改良HAI的Ishak系统
得分 F0 F1
说明 无纤维化
纤维化扩展到部分门管区，有或
没有短的纤维间隔(dividing
walls)
得分 F0 F1
Metavir 系统
说明 无纤维化
肝门束扩大，但未形成间隔
7
F2
纤维化扩展到绝大部分门管区（围绕肝小叶中门静脉分支开口的区域），有或没有短的纤维间
隔 纤维化扩展到一些门管区，偶见
门-门（P-P）桥接* 纤维化扩展到一些门管区，有明显的P-P桥接和门静脉-中心静
脉（P-C）桥接 显著的桥接（P-P和/或P-C），偶见结节形成（不完全肝硬化） 肝硬化，可能的或确诊的
F2 肝门束扩大，有小的间隔形成
F3 F4
F3 F4
间隔很多，无肝硬化
肝硬化
F5 F6
– –
* 桥接是指一个区域（例如门管区）的纤维化范围延伸，和另一个区域（如另一个门管区或中心静脉）的纤维化相连
表2对 HAI、Ishak和 Metavir评分系统进行了比较。
表2 肝活检评分系统
评分系统 HAI 炎症坏死 0~18 纤维化 0~4 0~6 0~4 总分 0~22 0~24 0~7 Ishak 改良的 0~18 HAI Metavir 0~3 肝活检在诊断和监测治疗应答中的作用
肝活检被认为是确定纤维化程度的金标准，而且对肝损伤的预测作用比ALT水平更为灵敏和准确，因而肝活检可用于CHB 的确诊。在开始CHB治疗前行肝活检不仅有助于确定肝损伤的程度，而且有助于排除引起肝脏疾病的其他可能原因。
由于肝活检提供了有关肝脏病变的活动程度和纤维化的准确评估，因而在评价CHB患者对抗病毒治疗的应答时，它也被作为一种理想的方法加以应用。肝活检已经在治疗乙型肝炎的临床试验中广泛用于评价治疗结果。然而，肝活检是侵入性的，有产生并发症的风险，还可伴随显著的疼痛和不适感。更严重的并发症包括出血、胆漏和败血症休克——一种可能致命的血液并发症。肝活检禁用于失代偿性肝硬化，在代偿性肝硬化中通常也尽量避免。因而临床中肝活检不作为一个常规的检查手段。
应考虑到下列特殊患者群。
(1)免疫耐受患者 对于大多数30岁以下ALT持续正常、HBV DNA水平较高（通常超过107 IU/ml）、没有肝脏疾病的任何疑点，也没有肝癌或肝硬化家族史的患者，不要求即刻行肝活检或治疗，但必须进行随访（B1）。
(2)轻度慢性肝炎患者 对于ALT轻度升高（小于2×ULN）、组织学检查示轻度病变（METAVIR评分低于A2 F2）的患者，可以不治疗，但必须随访(B1)。
(3)代偿性肝硬化患者 如果可检测到HBV DNA，即使ALT水平正常和（或）HBV DNA水平低于2000 IU/ml（约10000 copies/ml），也应考虑治疗（B1）。
(4)失代偿肝硬化患者 迫切需要抗病毒治疗。对此类患者尤其应迅速而强效地抑制病毒，并应有效预防耐药的发生。临床症状的显著改善与病毒复制得到控制密切相关，但极晚期肝病患者可能不会从治疗中
8
受益，应考虑进行肝脏移植。 成军版：但进展到晚期肝病患者，如果从晚期开始治疗，并非总能从中获益，应考虑进行肝移植（A1）。
七 预测应答
已经发现一些基线特征和治疗中指标，是治疗后应答的预测因素。 抗病毒治疗在不同时间点应答的预测因素，因抗病毒药物的不同而不同。 （1） 以干扰素α为基础的治疗
预测发生HBeAg血清转换的治疗前因素是低病毒载量（HBV DNA低于107IU/ml或7log10IU/ml），高血清ALT水平（>3×ULN），肝活检示活动性评分较高（至少A2）（B2）。成军版：肝活检高炎症活动性评分。
治疗过程中，12周时HBV DNA降至20000 IU/ml以下，对于HBeAg 阳性患者，发生HBeAg 血清转换的概率为50％；对于HBeAg阴性患者，获得持久应答的概率为50％。 治疗过程中，24周时HBeAg水平下降可以预测HBeAg血清转换（B2）。
需要更进一步的研究来确定HBsAg定量分析在预测获得持久应答和HBsAg消失中的作用。 已经发现，同HBV基因C型和D型患者相比，基因A型和B型患者对干扰素α有更好的应答。然而，HBV基因型对个体的预测价值较差，目前单凭基因型不能决定选择何种治疗方法（B2）。注意在丙肝的治疗中病毒基因型已经开始指导临床的治疗方案。 （2） 以核苷类似物为基础的治疗
预测发生HBeAg 血清转换的治疗前因素是低病毒载量（HBV DNA低于107IU/ml或7log10IU/ml），高血清ALT水平（>3×ULN），肝活高炎症活动性评分（至少A2）。
拉米夫定、阿德福韦或替比夫定治疗过程中，在24周或48周时产生病毒学应答（实时PCR法测不到HBV DNA）与耐药率低密切相关，这种情况下维持病毒学应答可能性较高，对于HBeAg阳性患者发生HBeAg血清学转换的概率也较高（A1）。 HBV基因型不影响对任何核苷类似物的应答。
八 治疗策略：治疗策略
从理论上讲，干扰素α（普通或聚乙二醇干扰素）的主要优点是不存在耐药，有潜在的免疫介导的抗HBV作用，使HBV DNA达到并维持检测不到的患者，有机会获得治疗结束后持久应答和HBsAg消失的机会。频发的副作用和需要皮下注射是干扰素α的主要缺点。干扰素α禁用于失代偿性HBV相关肝硬化患者或自身免疫性疾病以及未得到控制的严重抑郁症或精神病患者。（A1）
恩替卡韦和替诺福韦能强效抑制HBV且具有较高的耐药屏障，因此可以放心地将其用作一线单药治疗（A1）。如果随着疗程的延长，耐药发生率明显增高，则恩替卡韦或替诺福韦酯单药治疗的作用会受到限制。需要改变恩替卡韦或替诺福韦单药治疗方案。
阿德福韦较替诺福韦价格更贵，疗效较差，耐药发生率高（A1）。替比夫定能强效抑制HBV DNA，但是其对病毒的耐药基因屏障低，在基线病毒水平高和治疗24周后仍能检测到病毒的患者中，观察到病毒耐药发生率高（A1）。拉米夫定是较便宜的药物，但是单药治疗病毒耐药发生率高（A1）。
对于个体患者而言，有几种不同的治疗选择，理性选择一线和二线药物有时很困难。HBeAg阳性和HBeAg阴性慢性乙肝患者均可采用两种不同的治疗策略：有限疗程的聚乙二醇干扰素α或核苷类似物治疗及核苷酸类似物长期治疗。
有限疗程的聚乙二醇干扰素α或核苷类似物治疗：有限疗程的聚乙二醇干扰素α或核苷类似物治疗是为了达到治疗结束后持久病毒学应答（A1）。 1.有限疗程的聚乙二醇干扰素α治疗
9
对于最有机会获得HBeAg血清转换的HBeAg阳性患者，推荐48周的聚乙二醇干扰素治疗。这种疗法也适用于治疗结束后最有机会获得持续应答的HBeAg阴性患者。这两组患者的特点是，基线高ALT（大于3倍正常值）和HBV DNA低于2×106 IU/ml（约107copies/ml）或6.3log10 IU/ml。
干扰素与核苷类似物各自的优点、副作用以及是否方便使用的相关信息应充分提供给患者，以便患者参与治疗策略的制定（表1）。
聚乙二醇干扰素α联合拉米夫定的治疗方案显示出治疗期间更高的应答率，但持久应答率并不高。干扰素与其他核苷类似物联合治疗的有效性和安全性资料有限，目前尚不推荐这种联合方式。 2.核苷类似物的治疗
1）.有限疗程的核苷类似物治疗
HBeAg阳性患者采用核苷类似物治疗期间达到HBeAg血清学转换后，疗程有可能有期限。但治疗前无法预测治疗期限，治疗期限取决于何时发生HBeAg血清转换。HBeAg血清转换常出现于基线高ALT（大于3倍正常值）和HBV DNA低于2×106 IU/ml（约107 copies/ml）或6.3log10 IU/ml的患者（A1）。
采用核苷类似物治疗要想达到有限疗程，需要采用最强效且具有高耐药基因屏障的药物（恩替卡韦或替诺福韦），以快速将病毒降低至检测不出水平，从而避免HBV耐药引起的反跳(A1)。
替比夫定可应用于具有较好的应答预测指标（基线HBV DNA小于2×106 IU/ml，约107 copies/ml或6.3log10 IU/ml）以及治疗24周时实时定量PCR检测法证实HBV DNA低于检测下限的患者。 接受核苷类似物治疗的患者一旦发生HBeAg血清转换，治疗须延长6～12个月（优先建议12个月），此类患者中80%有望达到持久应答（治疗结束时抗HBe抗体持续存在）。 2）.核苷类似物长期治疗
核苷类似物长期治疗对于那些治疗结束后未达到持久病毒学应答的患者和需要长期治疗的患者（未发生HBeAg血清学转换的HBeAg阳性患者和HBeAg阴性患者）是必须的，也推荐肝硬化患者采用核苷类似物长期治疗，无论其HBeAg阳性还是阴性，无论治疗期间是否发生HBeAg血清学转换(A1)。 耐药率最低、最强效的药物即替诺福韦或恩替卡韦，应作为单药治疗的首选（一线单药治疗）(A1)。无论应用什么药物，最理想的是，持续将HBV DNA抑制至检测不到水平（实时PCR法）（B1）。恩替卡韦和替诺福韦的远期（5～10年）疗效、安全性和耐受性尚不清楚。
没有数据证实接受恩替卡韦或替诺福韦治疗的初治患者，一开始采用核苷（酸）类似物联合治疗有益处（C1）。治疗性试验正在进行中。有些专家推荐，对于耐药发生可能性大的患者（基线高HBV DNA水平），或一旦发生病毒耐药就会危及生命（如肝硬化）的患者，一开始就应采用联合治疗以预防耐药的发生。然而，核苷类似物联合治疗的远期安全性，尤其是恩替卡韦和替诺福韦联合治疗的安全性尚不清楚，而且这种联合价格昂贵（B2）。对于这些患者，可考虑一开始采用替诺福韦加拉米夫定，或替诺福韦加恩曲他滨的复合片剂治疗。
表1 聚乙二醇干扰素α与核苷类似物治疗慢性乙肝的优缺点
图A、B 美国肝病研究学会2007 年慢性乙肝指南流程图
10