图C 亚太肝脏学会2008年慢性乙肝指南HBeAg阳性患者流程图
九 治疗失败
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区分原发不应答（12周时乙肝病毒（HBV）DNA降低幅度小于1log10）、部分病毒学应答（连续治疗期间实时聚合酶链反应（PCR）检测到HBV DNA）和由于病毒对药物耐药导致的病毒学突破区别开来非常重要。
1.原发不应答
与其他核苷（酸）类似物（NUC）相比，阿德福韦治疗产生原发不应答的概率更大（大约10%～20%），这是因为并未采用阿德福韦最佳剂量。此时推荐尽快换用替诺福韦或恩替卡韦（B1）。拉米夫定、替比夫定、恩替卡韦和替诺福韦治疗产生原发性不应答的概率较小。对原发不应答患者，检查其依从性很重要。对于依从性好的原发不应答患者，识别出可能的HBV耐药变异能够制定出合理的补救策略，即及早换用更强效、具有抗HBV耐药变异株活性的药物（B1），从而能够有效地对抗耐药病毒变异株。 2.部分病毒学应答
现有的所有核苷类似物都可能会产生部分病毒学应答。检查患者依从性很重要。对于服用拉米夫定、阿德福韦或替比夫定24周时发生部分病毒学应答的患者，有两种策略：改用更强效的药物（恩替卡韦或替诺福韦）或加用无交叉耐药的更强效的药物（替诺福韦加拉米夫定或加替比夫定;恩替卡韦加阿德福韦）。有些专家建议，对于服用恩替卡韦或替诺福韦48周发生部分病毒应答的患者，为预防长期用药过程中发生病毒耐药，须加用其他药物(C1)。恩替卡韦和替诺福韦联合应用的长期安全性还不为人知。 3.病毒学突破
依从性好的患者发生病毒学突破与病毒耐药相关。图3显示了不同核苷（酸）似物使用长至5年的耐药率。耐药与治疗前应用过核苷类似物（如拉米夫定、阿德福韦、替比夫定、恩曲他滨）或初次治疗的患者基线HBV DNA水平高、治疗期间HBV DNA下降缓慢及出现部分病毒学应答密切相关。通过监测HBV DNA水平，应在发生临床突破[丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高]前尽可能早期识别出病毒耐药，如果可能的话，识别出耐药变异类型有助于调整治疗策略。事实上，临床和病毒学研究已证明，一旦病毒载量增加就及早调整治疗方案的益处（A1）。一旦耐药，应启动合适的补救疗法，应用抗病毒作用最强的药物，且使多重耐药病毒株产生的危险降至最低。因此，加用无交叉耐药的第二种药物是唯一有效的策略。一些联合用药的长期安全性尚不明确。 成军老师版到此结束。
对拉米夫定耐药 加用替诺福韦（如果没有替诺福韦，加用阿德福韦）。
对阿德福韦耐药 如果可能的话建议换用替诺福韦，或加用没有交叉耐药的第二种药物。如果存在N236T置换，加用拉米夫定、恩替卡韦或替比夫定，或者换用替诺福韦加恩西他滨的混合片剂。如果存在A181T/V置换，加恩替卡韦（替诺福韦-恩替卡韦联用的安全性尚不清楚）或改用替诺福韦加恩曲他滨。 对替比夫定耐药 加用替诺福韦（如果没有替诺福韦，加用阿德福韦）。这种联合治疗的长期安全性也不清楚。
对恩替卡韦耐药 加替诺福韦（这种联合治疗的安全性尚不清楚）。
对替诺福韦耐药 目前尚没有病毒对替诺福韦耐药的资料。推荐在专业实验室作基因型和表型研究以确定
交
叉
耐
药
特
征
。
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可加用恩替卡韦、替比夫定、拉米夫定或恩曲他滨（这种联合治疗的安全性尚不清楚）。
在公开发表的试验中，首次接受核苷酸类似物治疗患者对拉米夫定（LAM）、阿德福韦（ADV）、恩替卡韦（ETV）、替比夫定（LdT）和替诺福韦（TDF）耐药的累积发生率。这些研究纳入不同人群、
采用不同的排除标准和不同的随访终点。
十 如何监测治疗和终止治疗（重点研究）
1.聚乙二醇干扰素α的有限期治疗
接受聚乙二醇干扰素α治疗的患者，应每月监测全血细胞计数和血清ΑLT水平。12周和24周时评估血清HBV DNΑ水平以验证初始应答。
对于HBeAg阳性患者，需监测治疗24周、48周HBV DNA和治疗后24周时HBeAg和抗HBe抗体。HBeAg血清转换合并血清ΑLT正常和血清HBV DNΑ低于2000 IU/ml（大约10000 copies/ml），即3.3 log10 IU/ml是最想得到的转归。随访期间采用实时PCR法检测不到血清HBV DNΑ是最理想的转归，因为其与HBsΑg消失的概率高相关。采用聚乙二醇干扰素或核苷类似物治疗的HBeAg阳性患者，
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如果发生HBeAg血清转换，需要接受长期随访，因为有发生HBeAg血清转换逆转或转为HBeΑg阴性慢性乙型肝炎的可能。如果HBV DNΑ检测不到，在发生HBeAg血清转换后6个月须监测HBsAg。HBsΑg定量分析仍然只是一种研究工具。一旦出现原发无应答，即12周时HBV DNA较基线下降不到1 log10，应停止干扰素治疗，换用一种核苷类似物。
对于HBeAg阴性患者，在48周治疗期间同样需要监测药物的安全性和有效性。出现病毒学应答[HBV DNΑ<2000 IU/ml（大约10000 copies/ml），即3.3 log10 IU/ml]与肝病得到缓解相关。实时PCR法检测不到HBV DNΑ是最理想的，因为持续应答与HBsAg消失有关。如果HBV DNΑ检测不到，6个月后应检测HBsΑg。对于所有采用聚乙二醇干扰素治疗的患者，都应监测干扰素相关副作用。 2.HBeAg阳性患者有限期的核苷类似物治疗
NUC有期限治疗的目的是HBeAg血清转换。每12周监测1次HBV DNA。实时PCR检测不到HBV DNΑ以及随后发生HBeAg血清转换，与发生生化和组织学应答相关。研究提示，采用核苷类似物治疗发生HBeAg血清转换后24～48周可停药。发生HBeAg血清转换后6个月应检测HBsAg，核苷类似物治疗后很少发生HBsAg消失。 病毒学应答是指治疗48周时实时PCR法检测不到HBV DNA。
核苷类似物长期治疗
治疗12周时应监测HBV DNΑ水平以确定发生病毒学应答，然后每12周至24周监测1次。HBV DNΑ降低至实时PCR法检测不到水平（即低于10～15 IU/ml）是最理想的，可以避免病毒耐药的发生。HBV DNΑ检测对于发现治疗失败至关重要。HBeAg阳性患者一旦发生HBeAg转阴，应每隔6～12个月检测HBeAg和抗HBe抗体。
NUC经肾代谢，推荐对于肌酐清除率降低的患者调整剂量。肝损伤程度不同的患者药物浓度相当，但这一点没有进行充分研究。肝硬化患者乙肝病情可能恶化，需要加强监测(头三个月每月1次)。这些患者发生并发症须紧急处理。人免疫缺陷病毒（HIV）感染者接受抗HBV药物，发生肾损伤的报告少见，服用肾毒性药物的患者和服用替诺福韦或阿德福韦每天10 mg的患者，适当监测肾毒性和调整药物剂量是必须的。
HIV阳性患者服用替诺福韦发生骨矿物质密度下降的报告很少，须进行长期研究。恩替卡韦致癌作用的长期研究正在进行（恩替卡韦的致癌性是在动物试验中发现，目前还没有相应的临床报告）。替比夫定治疗慢性乙型肝炎发生肌病的报告也很少（有报道服用替比夫定发生横纹肌溶解症导致死亡的病例）。在接受聚乙二醇干扰素联合替比夫定治疗的患者中，观察到周围神经病变的发生，应避免这两种药物联合应用。
替比夫定【警示语】 警告
核苷类似物在单独或与其他抗逆转录病毒药物联合使用时，已经有乳酸性酸中毒和重度的肝肿大伴脂肪变性，包括死亡病例的报告。 当慢性乙型肝炎病人停止抗乙肝治疗后，已经发现有重度急性肝炎发作的报道，包括素比伏（替比夫定）在内。对于停止抗乙肝治疗的病人的肝功能情况应从临床和实验室检查等方面进行严密监察，并且至少随访数月。如必要，可重新恢复抗乙肝的治疗（参见警告）。
十一 严重肝病及特殊人群的治疗
1.肝硬化患者的治疗
治疗肝硬化患者不依据丙氨酸氨基转移酶（ΑLT）水平，因为ALT在疾病进展时也可能正常。干扰素α增加进展期肝硬化患者脓毒症和失代偿的发生危险，不过干扰素可用于代偿良好的肝硬化患者。 此类人群尤其适合应用强效低耐药的核苷类似物，如替诺福韦或恩替卡韦。密切监测乙型肝炎病毒（HBV） DNΑ水平很重要，如果在治疗48周时检测到HBV DNΑ，必须通过加用第二种没有交叉耐药的药物预防耐药。如果要给予拉米夫定（由于当地医疗保险），应该加用阿德福韦或效果更好的替诺福韦。
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疾病恶化发生肝脏失代偿时，需要鉴别是由于依从性不好还是由于病毒耐药。肝硬化患者需要长期治疗，应仔细监测耐药和复发。临床研究表明，长期充分抑制HBV DNΑ可使患者病情稳定，从而延后甚至避免肝移植。有报告显示，部分患者肝纤维化也可逆转。
失代偿肝硬化的治疗
失代偿肝硬化患者应在专业肝病科接受治疗，因为抗病毒药物的应用很复杂，而且这些患者可能正在等待肝移植。对终末期肝病患者应立即开始治疗。即使HBV DNΑ水平低，为了预防复发，也应开始治疗。应采用强效、耐药性小的核苷类似物（恩替卡韦或替诺福韦）。然而，这些药物在失代偿肝硬化患者中的安全性数据还很少。
经过3～6个月的治疗，患者可能出现缓慢的临床改善。但一些Child-pugh 评分或终末期肝病模型（MELD）评分高的晚期肝病患者，可能病情仍然进展，核苷类似物治疗没有使其获益，可能须肝移植。在这种情况下，核苷类似物治疗可减低移植肝HBV复发的危险性。
肝移植后预防乙肝复发
以前，移植肝乙肝复发是一个严重问题。对乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性的HBV相关性终末期肝病或肝癌患者，应在移植前应用强效、耐药屏障高的核苷类似物，将HBV DNA降至尽可能低的水平。 迄今为止，拉米夫定和（或）阿德福韦联合乙肝免疫球蛋白（HBIg）已用于移植后患者。这种疗法将移植肝的感染危险降低至10%以下。对拉米夫定耐药者加用阿德福韦是成功的。应用乙肝免疫球蛋白能否疗程更短、剂量更小，是否还有其他形式的预防方法（包括阿德福韦联合拉米夫定或恩替卡韦）正在研究当中。
任红，规范核苷类似物治疗：拉米夫定加小剂量乙型肝炎免疫球蛋白（400-800U肌肉注射1周，每月400-800U长期治疗）可安全有效地预防移植物的HBV再感染。另外，也可考虑拉米夫定加阿德福韦酯预防性治疗。后期（移植术后至少12月）由阿德福韦酯代替乙型肝炎免疫球蛋白是一种安全且成本-效益比高的预防性治疗。“低危”患者可考虑后期转换为拉米夫定单药治疗。无HBV感染者接受抗-HBc阳性供体肝移植后应接受拉米夫定或乙型肝炎免疫球蛋白的长期预防性治疗。我们应当注意移植术后的抗病毒治疗应为长期过程，不应随意停药（目前也无停药标准），单药序贯治疗有可能发生严重耐药的风险。此外，恩替卡韦在肝移植中的应用仍在临床试验中。
更新的、更强效的、耐药率更低的核苷类似物如恩替卡韦和替诺福韦的有效性和安全性数据尚未发表，但应考虑采用这些药物，因为强效抑制病毒和低耐药率都是非常有益的。预防乙肝复发的抗病毒治疗可能需要终生进行。
特殊人群的治疗
人类免疫缺陷病毒（HIV）重叠感染患者
HIV阳性的慢性乙肝患者肝硬化发生危险增加。治疗HIV感染导致的免疫重建可以引起乙肝复发。治疗适应证与HIV阴性患者相同，主要基于HBV DNΑ水平、血清ΑLT水平和组织学损害。与最新的HIV指南一致，推荐大多数重叠感染患者一开始就同时接受抗HIV和抗HBV治疗，如替诺福韦加恩曲他滨（FTC）再加上第三种抗HIV药物。少数患者，抗HBV治疗应先于抗HIV治疗，阿德福韦和替比夫定尚未被证明能够抗HIV，应该首选。（规范核苷类似物治疗：或用干扰素治疗CD4+>500时；如果患者HIV感染需要治疗，则主动抗逆转录病毒的治疗方案中应包括替诺福韦或拉米夫定加替诺福韦的联合治疗方案。临床的实际情况往往是HIV合并HBV感染促使肝病病情加重，并出现并发症导致死亡。联合两种有效药物的治疗方案是最佳选择，包括Truvada仍为首选方案之一。）拉米夫定、恩替卡韦和替诺福韦能够有效
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