《国家重点基础研究发展规划》
项目结题总结报告
项目名称：心脑血管疾病发病和防治的基础研究 项目编号：G2000056900
起止年月：2000年9月——2005年9月 首席科学家：唐朝枢
联系地址：北京大学第一医院心血管病研究所 电话及传真: Tel：010-66176255，010-62092183 Fax：010-66176255
E-mail：tangchaoshu@263.net.cn
主要承担单位：北京大学医学部 中国医学科学院
复旦大学 上海第二医科大学 第二军医大学
项目依托部门：卫生部 教育部
2005年9月
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表一 973计划项目结题基本信息表
项目编号：2000056900
项目名称 起止年月 项目首席科学家 依托部门 第一承担单位 项目总经费 其中973计划资助总额 累计部门、单位匹配 累计从研究单位获得的人员费 累计获得的其它资助 项目执行情况 课题编号 01 心脑血管疾病发病和防治的基础研究 2000年 9月至 2005年 9月 唐朝枢 单位 北京大学医学部 参加人员总数 承担单位数 ?? 5 卫生部，教育部 北京大学医学部 4851.9万元 2805.6万元 1379.2万元 667.1万元 —— 01按期结题 02提前结题 03延期结题 04其他 课题名称 课题 负责人 惠汝太 承担单位 中国医学科学院心血管研究所 上海第二医科大学 北京大学医学部 第二军医大学 起止年月 G2000056901 高血压易患脑卒中的分子机制 心血管细胞分化、表型转化及其在心脑血管再塑中的作用 心血管活性物质功能多样性及其在高血压发病中的作用 高血压血管再塑时心血管活性G2000056906 物质受体和细胞内信号转导体系的调控与整合 G2000056907 G2000056908 G2000056909 高血压和生物活性多肽生物信息库的建立 心血管细胞保护的分子机理 心血管细胞内的分子运载体系的研究 内外环境因素诱发心脑血管病的发病机理研究 00.9-05.9 课 题 设 臵 G2000056904 高平进 唐朝枢 袁文俊 张幼怡 肖瑞平 00.9-05.9 G2000056905 00.9-05.9 北京大学医学部 00.9-05.9 尚 彤 王 宪 马大龙 刘德培 葛均波 北京大学医学部 北京大学医学部 北京大学医学部 中国医学科学院基础医学研究所 复旦大学 00.9-05.9 00.9-05.9 00.9-05.9 G2000056910 00.9-05.9
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一、 项目主要研究内容和预期目标 研究的总体思路：以高血压及其并发症 [脑卒中，动脉粥样硬化, 心肌肥厚，心衰等] 为重点, 以心脏和血管的再塑为突破口, 以心血管活性物质为中心，上联基因下系功能---从病因、发病机制和防治基础等三个相互联系的层次研究 . 2000年任务书 研究内容 1. 内外环境致病因素诱发心血管病的分子学机理：通过分子流行病学调查和差异分析寻找出我国高血压易患脑卒中的靶分子和易感分子，研究这些靶分子和易感分子的功能及其作用途径，阐明我国高血压易发高血压脑卒中的遗传和分子学基础，为早期诊断、预防和治疗提供理论基础。主要选择我国最常见的和特有的心脑血管病的环境致病因子-高盐负荷，吸烟、高同型半胱氨酸血症、高凝状态、高脂血症和感染等，分析致病因素与机体相互作用和致病机理。分析不同环境执笔功能因素引起相同或相似的心脑血管损伤，以及同一致病因素在不同人群和个体引起不同损伤的机制。采用蛋白质组差异分析等方法分析和比较易感人群和非易感人群心血管活性物质结构、功能和调节的变异，寻找出不同环境致病因子作用的主要生物标记物（Biomarkers）和靶分子，及其作用的途径； 2. 高血压病时心脏和血管再塑的细胞和分子机理：提出和证明心血管活性蛋白分子内调控的理论；阐明我们?八五??九五?期间新发现的HRG-1,hhLIM,Hcy-2等7种具有与心血管系统有关的具有明确功能的新基因和蛋白在心血管再塑中的作用与意义，分析心血管活性物质受体及其亚型在正常和心血管再塑时的变化，及其细胞和核内信号转导的途径，探索应用复杂体系综合研究心血管功能的新方法，逐步阐明心脑血管病心血管再塑的细胞和分子机理。计划分离、培养心血管干细胞，分析心血管成纤维细胞、内皮细胞、平滑肌细胞或心肌细胞的来源和分化的机制，寻找出调控心血管细胞分化和表型变化的关键生物活性分子和转录因子，提出心血管细胞定向分化和表型变化或相互衍变的实验证据和调控机理。分析高血压心血管再塑时，成熟（收缩）型和胚胎（合成）型心血管细胞内血管活性物质结构、功能和调节的变化，寻找出心血管再塑的始动因子、开关分子和关键分子，及其作用途径和产生心血管再塑的机制；分析高血压调控基因及其表达的生物活性物质的结构和功能的多态性，研究同一种血管功能调控蛋白不同片段的功能多样性及其在高血压心血管再塑中的作用，提出和证明心血管活性蛋白分子内调控的理论，寻找新的心血管细胞和器官的保护物质。 3. 心脑血管病防治的新技术、新方法和新药物的基础研究：建立我国心脑血管病的和 3
生物活性物质的医学生物信息库，为全国心血管病研究、医疗提供服务；分析心血管组织细胞?预处理（preconditioning）?保护的机制，寻找和发现新的抗心脑血管病和逆转心血管再塑的生物活性分子及其作用途径，为心脑血管逼供内防治的药物开发提供新策略。发展心血管系统的细胞内基因和生物活性物质的运载体系。建立我国心脑血管病的和生物获悉功能物质的医学生物信息库。发展蛋白和核酸细胞内转移体系，使其达到安全、有效、可控、经济实用的目的，为心脑血管病的防治提供新技术、新方法和新药物。 预期目标 （1）在国际刊物上发表IF>3.0有代表性学术论文20-30篇。 （2）阐明我们在?八五??九五?期间新发现的具有心血管功能的七种基因及其表达蛋白在心脑血管疾病种中的病理生理意义。再寻找出3-5种具有明确功能的新的心血管活性物质并阐明其在心脏和血管再塑发病中的意义。 （3）分离和培养出心脏与血管的干细胞，并明确它在心血管再塑和损伤修复中的意义。 （4）明确血管再塑内膜下细胞增生的细胞来源，阐明血管细胞（平滑肌细胞，内皮细胞，纤维母细胞等）表型改变在血管再塑中的意义及其活性物质的调节机制。 （5）以1-2种心血管生物活性多肽为例，阐明其基因和蛋白质功能的多样性及其在高血压发病中的意义，提出生物活性多肽功能多样性的模式和分子内调控的假说。 （6）寻找出2-3种我国高血压-脑卒中易感性的新的靶分子，明确其功能及临床意义，建立易感分子检测方法和脑卒中预警诊断指标。 （7）寻找出2-3种高血压易发心、肾等靶器官损伤的生物标记分子，明确其临床意义，提出相应预警指标和预期预防措施。 （8）以肾上腺素受体为例，明确不同肾上腺素受体亚型的细胞内信号转导和心脏和血管再塑发生中的网络调控，初步建立肾上腺素能受体功能复杂体系研究的模式。 （9）建立1-2种安全高效细胞内多肽或基因的转移体系，抑制细胞增殖和迁移，防治血管再塑或再狭窄，并申报临床试验。 （10）通过阐明心脑血管缺血预适应的损伤机制，明了心脑血管损伤发展过程中机体的内源性防御机制及其意义，寻找出2-3种新的抗心血管损伤和防治再塑的内源性细胞保护物质，申报1-2种防治心脑血管病的新药物。 项目后三年的任务书 研究内容 1. 内外环境致病因素诱发心血管病的分子学机理：通过病例对照找出3-5个常见的新的中国人脑卒中的遗传与环境危险因素（如HCY， Lp(a)等），确立这些危险 4
因素在国人脑卒中的危险程度，并通过对危险因素的小规模试验干预使国人的脑卒中发病率下降。研究这些靶分子和易感分子的功能及其作用途径，阐明我国高血压易发高血压脑卒中的遗传和分子学基础，为早期诊断、预防和治疗提供理论基础。利用高同型半胱氨酸血症、高凝状态、高脂血症等对血管细胞的直接作用和感染因素对心血管系统的影响，进一步研究我们已筛选的相关基因的功能及多基因的相互作用，揭示这些危险因素导致心脑血管疾病的作用机制。分析不同环境致病因素引起相同或相似的心脑血管损伤，以及同一致病因素在不同人群和个体引起不同损伤的机制。采用蛋白质组差异分析等方法分析和比较易感人群和非易感人群心血管活性物质结构、功能和调节的变异，寻找出不同环境致病因子作用的主要生物标记物（Biomarkers）和靶分子，及其作用的途径。 2. 高血压病时心脏和血管再塑的细胞和分子机理：明确心血管活性物质相互作用在心脏血管重塑过程中的主要的调节网络关系，建立和完善心血管活性多肽功能多样性和分子内调控理论，并在实验动物和临床病人中进行初步验证。以心血管多种亚型肾上腺素受体及其细胞信号转导为重点，应用复杂体系综合研究心血管活性物质受体信号转导体系之间的相互作用以及网络调控整合，研究高血压心血管再塑时上述网络调控的改变及其病理意义，初步建立生物复杂体系初级模式。在前两年工作的基础上进一步研究细胞外膜成纤维细胞向肌成纤维细胞分化的分子机制，通过干预细胞外膜成纤维细胞向肌成纤维细胞分化，寻找出调控心血管细胞分化和表型变化的关键生物活性分子和转录因子，提出心血管细胞定向分化和表型变化或相互衍变的实验证据和研究其调控机理。分析高血压心血管再塑时，成熟（收缩）型和胚胎（合成）型心血管细胞内血管活性物质结构、功能和调节的变化，寻找出心血管再塑的始动因子、开关分子和关键分子，及其作用途径和产生心血管再塑的机制；继续寻找能阻断细胞外膜成纤维细胞向肌成纤维细胞分化的新的干预靶点。分析高血压调控基因及其表达的生物活性物质的结构和功能的多态性，研究同一种血管功能调控蛋白不同片段的功能多样性及其在高血压心血管再塑中的作用，探讨心脏血管疾病时内源性防御机制、尤其是细胞保护物质的抗炎免疫机制。在现有工作基础上进一步通过对缺氧保护和对再灌注损伤保护的分子机制研究，寻找新的心血管细胞和器官的保护物质，阐明他们再整体水平上对心血管的保护作用。 3. 心脑血管病防治的新技术、新方法和新药物的基础研究：建立、维护、扩展和完善心血管相关生物医学数据库，建立心血管活性多肽相关数据库，不断扩展和完善HeartNet，建成心血管生物医学专业网，为本项目各课题组和全国心血管病研究 5