兰州交通大学毕业设计（论文）
目 录
1 综述 ................................................................. 2 1.1 Mitsunobu反应概述 .................................................... 2 1.1.1 Mitsunobu反应的定义 ............................................ 3 1.1.2 反应的常用试剂 ................................................. 3 1.1.3 新型Mitsunobu试剂 ............................................. 3 1.1.4 反应介导剂 ..................................................... 4 1.1.5 反应的溶剂 ..................................................... 5 1.1.6 反应的加料顺序 ................................................. 5 1.2 Mitsunobu反应的机理研究 .............................................. 5 1.2.1 Mitsunobu反应的机理 ............................................ 5 1.2.2 机理研究的讨论 ................................................. 6 1.2.3 Mitsunobu反应的官能团转化 ...................................... 6 1.3 Mitsunobu反应的应用 ................................................. 11 1.3.1 药物合成中的应用 .............................................. 11 1.3.2 天然产物合成和转化中的应用 .................................... 14 1.3.3 复杂化合物合成中的应用 ........................................ 17 1.3.4 天然产物合成中的应用 .......................................... 19 1.3.5 固相合成和组合化学中的应用 .................................... 21 1.3.6 选题意义 ...................................................... 20 2 实验部分 ............................................................ 20 2.1 实验概述 ............................................................ 20 2.1.1 薄层色谱层析板（TLC）的制备 ................................... 21 2.1.2 TLC检验步骤 ................................................... 21 2.1.3 柱层析法纯化产品操作 .......................................... 22 2.2 试剂与仪器 .......................................................... 22 2.2.1 试剂 .......................................................... 22 2.2.2 仪器 .......................................................... 22 2.3 实验内容 ............................................................ 22 2.3.1 糖精和醇的Mitsunobu反应 ...................................... 22 2.3.2 2,4-二羟基苯甲醛和苯甲醇的反应 ................................. 24 2.3.3 3,4-二羟基苯甲酸甲酯与苯甲醇的反应 ............................. 25 2.3.4 2,4-二羟基苯乙酮与苯甲醇的反应 ................................. 26 2.3.5 3,5-二羟基苯甲酸甲酯与苯甲醇的反应 ............................. 27 3 结果与讨论 .......................................................... 29 总 结 ................................................................ 31 致 谢 ................................................................ 32 参考文献 ................................................................ 33
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1 综 述
Mitsunobu反应是在偶氮二碳酸二乙酯(DEAD)或者偶氮二碳酸二异丙酯(DIAD)和三苯基膦作用下，醇类化合物和酸性化合物发生分子内或分子间的脱水反应，形成C-O、C-N、C-S、C-C等键的反应[1]。它最早是在1967年由Mitsunobu[2]发现。Mitsunobu反应一般是在温和的中性条件下进行的，同时，如果是手性醇参加反应，醇羟基所连碳原子的绝对构型一般会发生翻转。因此，Mitsunobu反应广泛应用于各类天然产物的全合成或化合物的官能团转化，是一个应用范围较为广泛的反应。
Mitsunobu反应条件温和，操作简便，与很多官能团相容，可以构建C-O、C-N、C-S、C-X、C-C等键，因此迅速发展成为常用的有机合成反应之一，已在药物、天然产物和其它生物活性化合物的合成中广泛应用。因此，研究Mitsunobu反应在有机合成化学中具有非常重要的现实意义。
1.1 Mitsunobu反应概述
1.1.1 Mitsunobu反应的定义
Mitsunobu反应是以日本青山学院大学有机化学家光延旺洋(Oyo Mitsunobu)教授命名的人名反应。1967年光延旺洋等首先报道，在偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)和三苯膦(TPP)存在下羧酸与伯醇、仲醇成酯，并提出了反应机理[3]。1971年光延旺洋等发现光学纯仲醇(s)-(+)-2-辛醇在DEAD和TPP存在下与苯甲酸成酯时手性碳发生了构型翻转[4]。1981年光延旺洋发表有关DEAD和TPP组合在有机合成中应用的综述，推动了Mitsunobu反应的发展和应用[5]。Hughes分别于1992及1996年发表了2篇关于Mitsunobu反应的全面综述。国内任新峰等于2006年综述了本反应研究进展[6，7]。
Mitsunobu反应是指在偶氮二羧酸二酯与三烷(芳)基膦存在下，醇与带有活性氢的各种前亲核试剂(pronucleophile，NuH)进行的脱水缩合反应。反应过程中被偶氮二羧酸二酯还原为肼二羧酸二酯，三烷(芳)基膦被氧化为氧化三烃基膦，因此Mitsunobu反应属于氧化还原反应(redox reaction)范畴。
Mitsunobu反应条件温和，操作简便，与很多官能团相容，可以构建C-O、C-N、C-S、C-X、C-C等键，因此迅速发展成为常用的有机合成反应之一， 已在药物、天然
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产物和其它生物活性化合物的合成中广泛应用。
1.1.2 反应常用试剂(Mitsunobu试剂)
常用的第一类包括DEAD、偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD)、二叔丁酯(DBAD)。其中DEAD的使用最为广泛。第一类受热或受撞击具有爆炸的危险。随着分子量的增加，其稳定性亦随之增加[8]。将DEAD保存于二氯甲烷、甲苯等溶媒中，可增加其对热或撞击的稳定性。现在DEAD通常以40％甲苯溶液商业供应。出于安全和价格考虑，目前在工业化生产中出现了以DIAD替代DEAD的趋势。此外，DBAD在Mitsunobu反应中的应用也日益普遍，因为生成的肼类副产物经酸处理可降解为异丁烯和二氧化碳两种气体及水溶性的肼，有利于产物的分离纯化[9]。新近报道的偶氮二羧酸二对氯苄酯(DCAD)常温下是固体，其还原型副产物肼二羧酸二对氯苄酯从二氯甲烷反应液中析出，可过滤除去[10]。常用的第二类包括TPP、三丁膦(TBP)、三甲膦(TMP)。TPP是结晶性固体，应用最为广泛。TBP、TMP的立体位阻小于、亲核性高于TPP，可用于对位阻敏感的Mitsunobu反应，或者与新型偶氮类试剂配和使用[11]。
1.1.3 新型Mitsunobu试剂
采用经典试剂Mitsunobu反应的局限性在于，前亲核试剂NuH必须要具有足够强的酸性 (pKa<13)，若pKa大于13,就不能发生反应。事实上，若NuH的pKa在10-13范围就会导致收率下降。为了克服上述局限，20世纪90年代以来，化学家们成功开发出了一系列新型的Mitsunobu试剂，扩展了本反应的应用范围。
Tsunoda等开发了一系列偶氮二羧酰胺试剂，包括（1,1’）-偶氮二碳酰二哌啶[12]、(N,N,N’,N’)-四异丙基偶氮二羧酰胺[12]、（N,N,N’）一四甲基偶氮二羧酰胺[13]、4,7-二甲基-3,4,5,6,7,8-六氢-1,2,4,7-四氮杂辛因-3,8-二酮[13]。其设想是以供电子作用更强的烷基取代氨基代替DEAD中的烷氧基，以期提高反应中间产物的碱性，增强夺取NuH中质子的能力，避免副反应，提高弱酸性(高pKa)NuH的反应收率。
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偶氮二羧酰胺作为Michael接受体的反应活性低于DEAD，所以需要用亲核性LLTPP更高的TBP或TMP与之组合构成Mitsunobu反应的氧化还原系统。TBP更为常用。
此外，采用偶氮二羧酰胺与TBP组合可以简化反应的后处理。这是由于还原型偶氮二甲酰胺以及氧化三丁基膦的极性较大，可以容易地通过柱色谱分离除去。而且还原型偶氮二羧酰胺的结晶性好，可加入己烷、乙醚等溶解度小的溶剂使其大半析出。还原型TMAD、DHTD还具有水溶性，也可通过分液操作方便地除去。分离得到的还原型偶氦试剂可以经氧化再生循环利用。
1.1.4 反应介导剂(mediator)
Mitsunobu反应介导剂是一类模拟并用以替代经典Mitsunobu反应过程中1和2加成所得活性两性离子中间体3的新型试剂，目的是拓展该反应适用范围、简化产物的分离纯化。Tsunoda成功开发了正膦类(phosphorane)试剂(一种磷叶立德)作为Mitsunobu反应介导剂。主要正膦类试剂包括(氰亚甲基)三丁基正膦(CMBP) [15]、(氰亚甲基)三甲基正膦(CMMP) [16]。
正膦类试剂通过预制经典Mitsunobu反应过程中的两性离子加成物，避免了酸碱平衡的问题，甚至可使酸性极弱的NuH(pKa约23)发生反应。反应机理如下。其Mitsunobu反应介导剂有6(Hen．drixon试剂)、7、8等[17]。
Mitsunobu反应的产物往往需要通过仔细的色谱分离操作才能与未反应的试剂、副
产物等杂质完全分离。Dandapani提出了分离友好型Mitsunobu反应的概念，分类综述Mitsunobu反应产物分离纯化策略的进展[18]。Dembinski系统综述了Mitsunobu试剂和NuH
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的相转换的修饰，及氟化合物在Mitsunobu反应的产物分离方面的应用[19]。
1.1.5 反应溶剂
Mitsunobu反应是一个脱水缩合过程，必须控制反应体系中的水分，避免两种原料的损耗。反应介质通常采用无水非质子溶剂， 如苯、甲苯、四氢呋喃、乙醚、叔丁基甲基醚、乙酸乙酯、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二氯甲烷等。溶剂可能影响反应的产物分布、收率、后处理等，因此溶剂选择应该成为设计本反应条件的考虑因素。最常用的溶剂之一是四氢呋喃。
1.1.6 反应的加料顺序
反应的加料顺序视反应底物情况不同，加料顺序可能影响反应进程[6.7]。通常有两种加料顺序：第一种程序(即正常加料顺序)，将偶氮二羧酸二酯滴加到三烷(芳)基膦、醇和NuH的溶液中，或者将三烷(芳)基膦滴加到另外三种试剂的溶液中。上述两种加料顺序一般所得的效果相似，但前者更为常用。第二种程序 (例如用于活性亚甲基化合物的烷基化)，首先将偶氮二羧酸二酯和三烷(芳)基膦混合生成加成物，然后加入醇和NuH。上述不同加料顺序可作为设计操作步骤时的参考。
随着本反应的发展，其它加料顺序陆续有报道。因此应视具体反应而定，以获得最佳效果为准。
1.2 Mitsunobu反应的机理研究
1.2.1 Mitsunobu反应的机理研究
Mitsunobu反应得到较多共识的3步机理如下：
(1)1与2快速加成反应生成两性离子3，其后被酸性NuH质子化生成季鳞盐；(2)醇的活化步骤，季鳞盐与醇反应生成氧鳞盐4和还原型副产物肼二羧酸二酯；(3)亲核试NuH与氧鳞盐离子发生S 2反应，生成构型反转的5和氧化型副产物氧化三烃基膦。Mitsunobu反应中生成的氧鳞盐离子具有极佳的离去基团特性[19]。
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