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1.3 Mitsunobu反应的应用
Mitsunobu反应条件温和，操作简便，也能与很多官能团相容，可形成C-O、C-N、C-S、C-C、C-X键，同时如果是手性醇参加反应，醇羟基所连碳原子的绝对构型一般会发生翻转，因此Mitsunobu反应是一种常用的有机合成方法之一，广泛应用于药物、天然产物和其他生物活性化合物的全合成和化合物的官能团转化，是一个应用范围较为广泛的反应，研究该反应具有很重要的现实意义。
1.3.1 在药物合成中的应用
Kang[30]等利用Mitsunobu反应作为关键反应制备喹诺酮类抗菌剂左氧氟沙星重要中间体9 (1evofloxacin)。10与苯甲酸经该反应(DEAD，PPh3，THF，室温反应1h)得到构型反转的11，收率95％。11在甲醇中经氰化钾温和水解定量得12(>99％ee)。12经无水氯化锌协助的分子，Mitsunobu反应构型再次反转，环合生成目标化合物9。Kang等对这步反应的条件进行了细致的研究，最后确定如下优化的反应条件：DEAD 3当量，PPh3 3当量，ZnCI2 4当量，乙腈为溶剂，回流1h，收率76％，≥99％ee，副产物l3最少，l4未检出。
Czemecki[31]等报道了基于Mitsunobu反应的抗艾滋病药物齐多夫定(zidovudine)的制法。以胸苷(15)为原料，迭经两次Mitsunobu反应先与对甲氧基苯甲酸缩合成酯(DIAD 1．5
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当量，PPh3 1.5当量，DMF，室温，15min)，然后分子内脱水得到氧桥物l6(DIAD 1.5当量，PPh3 1.5当量，DMF，室温，30min)；16与叠氮化锂经S 2反应开环得到α-叠氮化物17；最后，l7在甲醇钠甲醇溶液中脱保护得到齐多夫定，总收率73％。
姜玉钦等[32]报道了类似的工艺路线：以三苯甲基氯保护l5的5’-羟基得l9；19经过Mitsunobu反应(DEAD 1.5当量，PPh3 1.5当量，DMF，室温，30min)，用乙醚一水(9：1)结晶得到氧桥物20；20与叠氮化锂经Sw2反应开环得到α-叠氮化物，最后经乙酸脱保护得到齐多夫定，两步收率95％。
上述两条工艺路线的精髓在于通过Mitsunobu反应和S 2反应实现两次构型翻转，从而立体特异性地引入所需的α-叠氮基。
21是合成新型碳青霉烯类抗生素多利培南(doripenem)侧链的重要中间体，旧工艺路线冗长，使用特殊试剂。Nishino等由22和N-叔丁氧羰基保护的硫酰胺23，Mitsunobu反应(DIAD1.2当量，PPh3 1.2当量，EtOAc，20C，2h)制备21。产物用甲醇-水重结晶，无需柱色谱。实际上，Mitsunobu反应是合成多种硫酰胺衍生物的一种通用手段 。
24是ACE抑制剂福辛普利钠(fosinopril sodium)的重要中间体，早先的内酯路线冗长。Anderson等采用Mitsunobu反应(DIAD 1.25当量，PPh 1.25当量，三乙胺1.25当量，甲苯，
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80℃，2～5h)由易得的25一步反应高效制得构型反转的甲磺酸酯26(内酯路线需四步反应)，无需分离，一锅皂化即得24， 光学异构体杂质的含量低于0.1％。其中，通过添加三乙胺与甲磺酸原位(in situ)制备甲磺酸铵盐，避免了原先制备和分离锌盐的繁琐操作；后处理中，通过部分酸化(pH为6～7)使2个副产物氧化三膦和肼二羧酸二异丙酯形成1：1的结晶性配合物析出而滤除。本工艺已成功应用于工业化生产。
Wallace[33]等在治疗骨质疏松临床候选药物SB一273005的合成工艺研究中，应用的是Mitsunobu反应实现侧链与母核的成醚缩合32 。Wallace等本想用简便Williamson醚法使27与28成醚，但是试验了各种离去基团(X)、相反离子(M)、溶剂和浓度的组合后发现，主产物均非所需的缩合产物，很多情况下消除产物乙烯基吡啶29是唯一产物。
进一步研究发现，Mitsunobu反应可使侧链30与母核3l顺利缩合成醚以合理的收率(80％)获得一所需产物的前体。反应条件：DIAD 1.1当量，PPh3 1.1当量，叔丁基甲基醚(TBME)，20～25 C，2～3h。所得副产物氧化三苯膦直接从TBME中析出，经过滤即可除去75 ～80％ 。另一副产物肼二羧酸二异丙酯和残留的约20％氧化三苯膦则留在滤液中。Wallace等巧妙利用下一步氢氧化锂皂化反应，使转化为SB-273005的羧酸锂盐溶于水相，有机杂质则留在有机相，通过分液彻底除尽；再酸化水相使产物析出，重结晶后纯度达99％ 。两步收率66％。Wallace等利用本工艺已合成一百多公斤SB-273005，并称可用于更大规模的生产 。
虽然从合成工艺角度而言，Mitsunobu反应并非环境友好，原子经济性(atom economy)差，而且氧化膦和肼类等副产物造成纯化困难。但上述实例表明Mitsunobu反应在某些
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药物的合成中具有独到之处。通过分析具体反应、巧妙设计工艺方案，完全可以免除色谱分离纯化产物，实现工业化应用。
1.3.2 在天然产物合成和转化中的应用
Mitsunobu反应得益于其固有的优点(高度的立体选择性、中性温和的反应条件)以及新型Mitsunobu试剂的开发，其应用已有更多选择空间。Zhang等报道了三萜类化合物苦艾素(absinthin)的全合成[34] 。其中关键中间体33的合成在其它方法未能奏效的情况下利用Mitsunobu反应获得了成功：34经过Mitsunobu芳硒基化(硒代氰酸邻硝基苯酯1.3当量，TBP 1.36当量，THF，室温，1h，收率72％)得硒化物35，再经高碘酸钠氧化消除即得33。
Ito和Tsunoda等通过以Mitsunobu反应为核心的合成路线，简便高效地实现了从海绵中分离到的吡啶生物碱theonelladine C和D的全合成[36]。其特色在于，在CMMP介导下单硅醚保护的1,12-十二碳二醇(36)与酸性极弱的37(DMSO中pKa l6.7)发生Mitsunobu反应构建C-C键，得到关键中间体38，收率达91 %。38经脱硅醚保护即得共用中间体39。39在TMAD-TBP存在下与N-甲基对甲苯磺酰胺(TsNHCH3，pKa=11.7)经Mitsunobu反应构建C-N键得到40，收率定量；40脱对甲苯磺酰基和苯磺酰基得theonelladine D。39在CMBP存在下与对甲苯磺酰胺(TsNH2)进行Mitsunobu反应构建C-N键得到41，收率85％；41脱对甲苯磺酰基和苯磺酰基得到theonelladine C。
㈩-Norfaranal其实是法老蚂蚁分泌的路径信息激素(+)-faranal的类似物，具有反式二甲基结构片断，合成难度大，此前报道的合成路线冗长。Uemoto等以易得的(2S,3-2，3-3-醇为原料，巧妙地利用3次Mitsunobu反应实现三次构型反转，简洁地合成norfaranal，展示了Mitsunobu反应在天然产物合成中的巨大潜力。
首个Mitsunobu反应，在CMMP介导下单MPM醚保护的(2S,3S)-2,3-丁二醇(42)与苯磺酰基乙腈(pKa=12.0)在甲苯中缩合构建C—C键得43，收率79％。第二个Mitsunobu反应，采用经典的DEAD-PPh3，组合制备构型反转的苯甲酸酯，再经皂化得到构型翻转的仲醇44，收率定量。第三个Mitsunobu反应，在CMMP介导下44与香叶基苯基砜(45)在己烷一
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苯(1:3)中缩合得到带有所需邻位反式二甲基结构片断的46，收率54％[37]。
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