兰州交通大学毕业设计（论文）
1.3.3 在合成复杂化合物中的应用
杯环芳烃在2O世纪得到了广泛的发展，主要是因为其对反应具有区域选性。Bittert首次用Mitsunobu反应实现了对叔丁基硫代杯环芳烃42的选择性氧烷基化，得到1,3醚化的产物43[38]。可以在杯环芳烃上面接上不同的官能团，从而以简捷的方法得到了用别的方法不易得到的含有反应活性官能团的中间体。
Bitter用对叔丁基硫代杯环芳烃42和低聚1,2-乙二醇进行Mitsunobu偶联，得到l，3-杯冠化合物44。这一新方法的优点有：反应时间短，条件温和，产率与其他环化方法接近等。这一方法可以大量地制备l，3-杯冠化合物，从而为l，3-杯冠化合物的合成提供了简便的方法。
Mulzertz[38]发展了一条新的而且很有效的合成手性氨基酸的路线。此路线的关键步骤是手性二级烯丙醇45与邻苯二甲酰亚胺进行Mitsunobu反应，得到构型完全翻转的氨基醇化合物46，经过官能团转化，最终得到手性氨基酸47。
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Etoposide(48)是一种已经应用于临床的治疗肺癌的药物，研究表明，它很容易被水解或者发生差向异构化，生成羟基酸或者顺式的内酯酮。Kadow报道了一种简单的方法，将化合物48转化为内酰胺52[39]，他认为内酰胺52不容易水解和发生羞向异构化，同时又保持了化合物48的抗癌活性。先将48与肼在MeOH／AcOH体系中回流，可以得到化合物49。49与过量的苯甲醛反应，得到化合物50。化合物50进行分子内的Mitsunobu环化反应，得到预期的环化产物51。将5l用Raney镍进行还原，就得到了内酰胺52。
Danishefsky[40]在合成大环化合物15时，用Mitsunobu反应作为关键步骤，翻转羟基的构型，同时引入氮原子。他用手性醇53与叠氮酸发生Mitsunobu反应，得到构型翻转的叠氮化合物54，接着进行钯催化下的Suzuki偶联反应得到化合物55。还原55的叠氮基成氨基，用Boc保护氨基得到化合物56。56进行Ru催化下的Noyori还原，生成化合物57。脱去化合物57中的Troc保护基，将酯水解成酸，分子内关环，得到化合物58，脱去Troc保护基，最终合成了大环化合物59。
1996年Hoger将Mitsunobu反应首次用于以芳基醚作为连接骨架的树枝状化合物合成中[41]，如Scheme10所示。他以3-羟基间苯二甲酸酯60为起始原料，用硅试剂保护酚羟基得到化合物6l，还原酯基得到二醇化合物62。化合物62和化合物60发生Mitsunobu反应。得到了一级树枝状化合物63，脱去63的硅保护基得到化合物64，64继续与62进行Mitsunobu反应。就可以得到二级树枝状化合物65。为了寻找比抗坏血酸66具有更好活性的化合物，人们一般对抗坏血酸进行碳烷基化或者氧烷基化。合成抗坏血酸的衍生物。但由于抗坏血酸上面含有四个羟基，对其选择性氧烷基化比较麻烦。Hindsgaul用
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Mitsunobu反应实现了对抗坏血酸3位羟基的选择性烷基化。将抗坏血酸的DMF溶液在-78℃下与DEAD、三苯基膦混合，然后与醇发生反应得到单一的产物，经过与文献对比，确定此产物为3-氧烷基化产物68。Hindsgaul认为反应是经过67这个中间体进行的。利用这一反应，通过两次Mitsunobu反应。还可以得到2,3-不同取代的二烷基化产物。这一反应的优点，一是不需要保护5,6-位的羟基，缩短了反应步骤；二是一般的醇都可以进行反应，原料易得；三是反应条件温和，易于操作。
1.3.4 在天然产物全合成中的应用
近年来人们对Mitsunobu反应的研究和应用在不断深入，尤其在天然产物的全合成方面应用较多。如张雅文等[42]用Mitsunobu反应对化合物8l的羟基进行苯基化作为关键反应步骤，合成(4S)-苯氧基-脯氨酸82。
潘鑫复等[43]将Mitsunobu反应应用在l,4-手性苯并二氧六环木脂素的不对称全合成中，作为构建手性l,4-苯并二氧六环骨架的关键步骤。Hughes[44]并且利用Mitsunobu环化反应作为关键步骤。合成了Bassiatin及其立体异构体。在Mitsunobu环化反应中，Marianne发现反应物的滴加速度影响着产物的立体构型。
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Lepore等[45]发现超声波可以加速酚与醇的Mitsunobu反应速度，尤其是空间位阻比较大的时候更能得到比较好的效果。
1.3.5 在固相合成和组合化学中的应用
Mitsunobu反应在固相合成和组合化学中的应用也日益广泛。例如Maillard等以碱性催化的固相Mitsunobu反应平行得合成了一系列θ-烷基羟胺[46]。Vergnon等[47]经包括固相Mitsunobu反应在内的多步反应制备了包含10200余个成员的羟基脯氨酸衍生物库。
1.3.6 选题意义
综上所述，在温和的Mitsunobu反应条件下，醇类化合物和酸性化合物发生反应，形成C-O，C-N，C-S，C-C等新化学键，而且，对于手性醇类化合物，其绝对构型在反应后一般都发生翻转。因此，Mitsunobu反应广泛用于天然产物的全合成，可以合成一些结构特殊的化合物，用于官能团的转化、保护以及化合物构型的转化等方面。可以预见，随着人们对其研究的深入，它的用途必将更加深入和广泛。
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2 实验部分
Mitsunobu反应是指在偶氮二羧酸二酯与三烷(芳)基膦存在下，醇与带有活性氢的各种前亲核试剂(NuH)进行的脱水缩合反应。反应过程中被偶氮二羧酸二酯还原为肼二羧酸二酯，三烷(芳)基膦被氧化为氧化三烃基膦，因此Mitsunobu反应属于氧化还原反应(redox reaction)范畴。该反应条件温和，可形成C-O、C-N、C-S、C-C、C-X键，广泛应用于药物、天然产物和其他生物活性化合物的全合成和化合物的官能团转化。为此我们通过不同的反应原料和改变反应条件进行Mitsunobu反应的研究探索，当反应效果不佳时，改变反应条件和加料顺序继续研究。
2.1 实验概述
官能团的转化在有机合成化学中占了极其重要的地位，我们在合成中经常需要进行官能团转化，构建新的化学键，如C-O，C-N，C-S，C-C等化学键。而Mitsunobu反应是在偶氮二碳酸二乙酯(DEAD)或者偶氮二碳酸二异丙酯(DIAD)和三苯基膦作用下，醇类化合物和酸性化合物发生分子内或分子问脱水反应，形成C-O，C-N，C-S，C-C等键的反应。Mitsunobu反应一般是在温和的中性条件下进行的，因此广泛应用于各类天然产物的全合成或化合物的官能团转化，是一个应用范围较为广泛的反应。因此迅速发展成为常用的有机合成反应之一，研究Mitsunobu反应在有机合成化学中具有非常重要的现实意义。
本论文中研究了糖精、2,4-二羟基苯乙酮、2,4-二羟基苯甲醛、3,4-二羟基苯甲酸甲酯和3,5-二羟基苯甲酸甲酯分别与不同的醇在DIAD和三苯基膦的作用下在THF体系中发生的Mitsunobu反应，当反应效果不佳时，改变反应条件或改变加料顺序继续研究，其目的在于构建新的化学键（C-O），优化反应过程和提高该反应中单保护产物的产率。试验中用到的反应物为2,4-二羟基苯乙酮、2,4-二羟基苯甲醛、3,4-二羟基苯甲酸甲酯、3,5-二羟基苯甲酸甲酯等。用到的醇主要有苯甲醇和正丁醇。反应在四氢呋喃体系中搅拌下进行。
2.1.1 薄层色谱层析板（TLC）的制备
用电子天平称取5g羧甲基纤维素钠（羧甲基纤维素钠，简称为CMC，它是一种阴离子型线性高分子物质,纯品为白色或微黄色,无味、无毒、有流动性的纤维粉末或絮状固体,易溶于冷热水中,成为透明的粘稠性溶液,具有独特的功能）。将其加入盛有1000ml冷水的烧杯中，向其中加入磁子，将其置于恒温磁力搅拌器上搅拌一天时间，目的是使
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