●复方制剂 由于不同品种其基础研究背景各不相同，因此，需要视具体情况而定。评价指标的选择原则：用该评价指标所选择的工艺应是能真正反映该处方或药味疗效的最佳工艺。 由于复方制剂成分的复杂性，单一的化学成分难以代表制剂的功效及量效关系，可以选择有代表性的多个成分作为指标进行评价（或选择一个成分再加一个浸出物指标）。
由于大多数中药新药是在传统用药安全、有效的基础上进行开发的，因此，应充分重视传统用药经验。
4、提取纯化工艺研究常见问题 （1）未充分查阅文献 （2）未考虑传统用药经验
（3）未充分了解复方制剂的核心内容：提取工艺路线设计的基础是对处方进行分析，即对处方所涉及的中医药理论（君臣佐使、功能主治）及各药味的四气五味、归经、有毒无毒、炮制与否、炮制目的和方法等进行系统分析。
（4）对提取溶媒的选择重视不够 （5）未充分考虑大生产的可行性
（6）筛选工艺条件时，未通盘考虑工艺路线。
（7）对工艺条件先入为主，在试验与评价时，出现人为偏差。 （8）试验方法与评价指标选择不当 常见的有以下一些情况：
◆仅以某一可测成分作指标，可能导致与整个处方 的功能主治相脱节。
◆仅考虑某一可测成分的得率，可能导致活性更强 的成分丢失或破坏。
◆指标成分选择不当，导致转移率偏低，影响对工 艺的正确评价，也可能使其它有效成分丢失。
五、浓缩干燥工艺研究
根据制剂要求，按物料的性质及影响浓缩、干燥效率的因素，选择某一适宜的浓缩、干燥方法，并优选出最佳工艺条件和参数，使所得物料达到既定的相对密度或含水量，以便于后续成型操作。
浓缩、干燥方法及条件的优选，应在具有相应生产设备和条件的单位进行。
在浓缩、干燥工艺考察过程中，要注意保持药物成分的相对稳定，要注意其成分在浓缩、干燥过程中可能受到的影响。对含有挥发性成分或热敏性成分的药物应考察不同工艺条件下挥发性、热敏性成分的保留率。
六、制剂成型工艺研究
为了发挥药物的最大疗效，减小毒副作用，便于 临床应用及贮存、运输等，根据药物的性质、用药目 的及给药途径，将原料药加工制成适宜的形式，称为 ?°剂型?±。 制剂成型工艺研究包括： ■制剂处方研究 ■制剂工艺研究
1、制剂处方研究
制剂处方研究实质上就是根据中间体的理化性质与剂型的要求，筛选药用辅料的过程（品种、
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用量）。
辅料选择的原则：
满足制剂成型的需要，同时要保证药物的稳定与作用特点。 不与药物发生相互作用，并保持药物原有疗效。 不影响药物的质量检测（定性、定量） 最低用量原则
2、制剂工艺研究
制剂工艺研究是根据制剂的处方组成，将原料与辅料进行加工处理，采用科学、客观的评价指标，确定科学、合理的工艺过程，并对制剂处方设计进行进一步改良优化，最终制备出各项指标均符合?°制剂通则?±要求的终端产品。
通过制剂处方和制剂工艺研究，最终将形成科学、实用的制剂处方与工艺过程。
3、注意事项
（1）应以中试或中试以上规模所得的同一批中间 体进行制剂成型工艺研究。
（2）要注意一些新辅料的应用。
（3）要考虑到生产成本和实际生产中的可操作性。
七、中试研究
■中试研究中应考虑到的问题 ■中试研究的原则
■中试研究中的注意事项 ■中试研究中常见的问题
1、中试研究中应考虑到的问题
●《药品注册管理办法》等法规中与中试研究相关的技术要求 ●中试研究的规模 ●中试研究的批次
●对实验室小试、中试、大生产所用设备的不同要求 ●中试研究的质量控制 ●生产可行性和成本核算
2、中试研究的原则
中试是由实验室小试工艺过渡到工业化大生产的?°桥梁?±，关系到产品的安全、有效、稳定、可控，必须在小试优选工艺基础上，严格按要求操作，详细记录中试时每道工序的工艺参数。
目的：通过中试，使最终形成的制备工艺更加科学、合理。 3、中试研究中的注意事项
（1）中试每批不得少于10倍处方量，一般不少于 30kg（个别小处方制剂20kg也可以）。
（2）中试研究中，必须对原小试工艺进行必要的修正和完善，使之在不违背优选结果的前提下，更加切合实际。
（3）质量标准中的?°制法?±项下规定的工艺，应该是在小试的基础上，经中试放大验证后，具有生产可操 作性的制备工艺。
（4）要记录好每批中试生产的数据（包括原辅料的采购票据、检验记录、投料量、加溶媒
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量、提取次数和时间、半成品和成品得率、物料平衡等等），上报材料中要有此数据。
（5）目前，申报临床研究只要求提供一批合格中试产品的详细数据，但原始记录中应有所有中试样品完整的中试数据。
4、中试研究中常见的问题
▲缺少详细的中试生产数据或中试生产记录不规范 ▲原辅料未检验或检验项目不全 ▲签名或生产工序的逻辑性错误 ▲中试规模偏小 ▲中试批次不足 ▲中试产品得率较低
▲缺少中间体和各工艺步骤的质量内控数据
第四章 中药新药质量标准研究 主要内容： 一、概述
二、药品质量标准类别
三、中药制剂质量标准的制定 第一节 概述
1、中药制剂质量标准的概念 中药制剂质量标准是国家药政管理部门对中药制剂的质量，包括检验方法所作的技术规定；是由有关项目的质量要求、质量指标及其分析方法所组成的一个整体；是中药制剂生产、经营、使用、检验及监督管理部门应共同遵循的法定依据；凡正式批准生产的中药制剂均应制定质量标准。
2、制定中药制剂质量标准的目的和意义 药品是特殊商品，其真伪、优劣直接关系到人民的健康与安全。要保证药品的安全、有效、稳定、可控，必须做到有法可依，有章可循。而中药制剂质量标准正是保证制剂质量最具科学性和权威性的技术依据。因此，制定中药制剂质量标准是保障人民用药安全、有效，促进药物生产发展的一项重要措施。 3、我国目前中药制剂质量标准的现状
（1）由于历史原因，我国许多中药制剂没有质量标准，或没有法定的质量标准，无法从根本上保证中药制剂的内在质量，有时还可能出现名称相同，但处方、工艺、内在质量不尽相同的情况，严重影响了中药制剂的生产和临床应用。
（2）由于中药自身的复杂性，大量已有质量标准的中药制剂，其标准的技术水平普遍较低，达不到真正意义上的质量控制。
解放以后，尤其是近二十年来，党和政府对中医药事业越来越重视，我国对中药制剂的质量标准进行了一系列整顿、提高工作，取得了可喜的成绩。然而，由于中药本身的特殊性和复杂性，中药及其制剂中大多数有效成分并不清楚，且影响中药制剂质量的因素很多。因此，制定出具有中药特色，科学性强，技术先进，而又不脱离生产实际的切实可行的中药制剂质量标准既迫切而重要，又困难而刺手。这就是我国目前中药制剂质量标准的现状。
4、药品质量标准的特性 药品的本质属性是安全、有效、稳定、可控，而药品质量标准是保证和评判药品内在质量最科学、最权威的技术依据。为此，药品质量标准必须具有权威性、科学性和进展性三大特性。
权威性是指药品生产必须符合国家药品质量标准的要求，但不排除各厂家根据自身的条件和目的，在执行国家标准的同时，还制定并执行企业内控标准。但若产品质量（某一方面的指标）处于合格的边缘或引起某类质量纠纷需要仲裁时，必须依法按国家药品标准执行，只有国家药品标准才最具权威性。
科学性是指药品质量标准的制定，需要有足够量的样本和实验次数，积累大量的数据资料，其方法的确定与限度的制定均应有充分的科学依据，既要能达到真正意义上的质量控制，又要
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符合生产实际。
进展性是指各版药品质量标准是对药品质量认识的阶段性小结，即使国家标准也难免有不够科学、不够全面之处。随着生产技术水平的提高和测试手段的改进，应不断对药品质量标准进行修订和完善，增加检测项目，改进测试方法，提高限度标准。在新药申报过程中，由临床研究用质量标准到正式国家标准，均可不断修正和完善其内容与方法。就连中国药典也必须每隔几年就要修订再版一次，这都是药品质量标准进展性的具体体现。 第二节 药品质量标准类别
1、国家药品质量标准（简称?°国家标准?±）
国家药品质量标准是指国务院药品监督管理部门（SFDA）所颁布的《中华人民共和国药典》（简称《中国药典》）和药品标准（又称局<部>颁标准）。国家药品标准是药品生产、经营、检验、供应与使用的法定依据，药品必须符合国家药品标准。
中国药典和局（部）颁药品标准由国家药典委员会编纂出版，经国务院批准后，由国家食品药品监督管理局颁布执行，在全国范围内具有法律的约束力。
根据《药品注册管理办法》的规定，新药研究的不同阶段也必须制定相应的质量标准，这些标准主要包括：
（1）临床研究用药品质量标准 新药完成临床前的所有研究工作后，在临床研究前，必须先获得药政管理部门批准或认可的一个临时性的质量标准，即临床研究用质量标准，以控制其内在质量，这对保证临床试验的安全、有效以及得出正确的临床试验结果具有重要意义，也为日后正式标准的制定奠定了坚实的基础。 （2）正式药品质量标准 按现行?°药品注册管理办法?±的要求，取得生产批文的新药，其质量标准即为正式药品标准。
2、企业药品质量标准（简称?°企业标准?±）
企业药品质量标准是指药品生产企业在执行国家法定标准的同时，自己根据需要所制定的质量标准，在企业内部执行，不具有法律的约束力，对外往往是保密的。一般有两种情况： （1）检验方法可能尚不成熟或先进，但能达到某种程度的质量控制。
（2）企业为创造品牌，提高市场竞争力，在原国家标准基础上增加了一些检测项目，或提高了限度要求，即高于法定标准的要求。 第三节 中药制剂质量标准的制定
1、制定中药制剂质量标准的前提和原则
（1）制定中药制剂质量标准的前提：处方组成固定，原料质量稳定，制备工艺确定。 处方药味数、各药味的用量及炮制规格、原辅料的质量、制备工艺等是制定中药制剂质量标准的重要依据，直接影响质量控制方法的制定、评价指标的选定和限度的确定。
因此，在制定中药制剂质量标准前，处方组成必须固定不变，原辅料必须都有质量标准或已制定质量标准，并已优选出适合于中试以上生产规模的制备工艺。
在获得真实、准确的处方组成后，用符合各自标准的原辅料投料，按确定的优选工艺生产，在这种前提下，方可对中试或中试以上规模制得的样品进行实验设计和质量标准研究。 （2）制定中药制剂质量标准的原则：
科学性原则 所制定的质量标准既要能真正控制药品质量，又要使有关企业只要严格按此标准投料生产，都能符合质量标准要求。
经济性原则 所定方法和指标，既要能控制药品质量，又要尽可能简单、易行，降低实验成本。
可操作性原则 标准中所使用的仪器要比较普及，所采用的方法在大多数企业或实验室都要有条件进行。
总之，最终目标是制定出既具有中药特色，科学性强，技术先进，又符合我国国情，不脱离生产实际的中药制剂质量标准（安全有效，技术先进，经济合理）。 2、中药制剂质量标准研究的一般程序和要求
（1）熟悉有关法规，依据法规制定研究方案。在正式开始进行质量标准研究前，必须认真学
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习《药品注册管理办法》、《中药新药质量标准研究的技术要求》，做到有的放矢，有所为，有所不为。
（2）根据处方组成，查阅各药味所含主要化学成分的理化性质及其定性鉴别、含量测定方面的文献资料，为即将开始的质量标准研究提供参考依据。
（3）在上述工作基础上，正式开始实验研究，为质量标准的制定积累数据，提供依据。其中定性鉴别、制剂通则检查和杂质检查、含量测定是质量标准研究中的重点实验内容。 （4）制定并起草质量标准草案及质量标准草案起草说明书。
■中药新药的质量标准日后将成为正式的国家标准，因此，对其内容和格式有比较严格的规范化要求，它不是单纯的研究报告或实验总结，而是一种技术规范，其内容和格式可参照现行版中国药典一部同类制剂的内容和格式。
■纳入质量标准中的方法应有足够的准确性、灵敏性、专属性、重现性和可操作性。 ■限度的制定既要以化学实验为基础，又要与药效学研究和临床试验结合起来综合考虑。 ■质量标准中的文字表述应准确无误，简明易懂，逻辑严谨，避免产生歧义或无法理解。 ■在制定中药制剂质量标准草案的同时，还必须编制中药制剂质量标准草案起草说明书，以对质量标准的正文起解释、说明作用，起草说明书的项目与质量标准草案正文一一对应。 3、中药制剂质量标准的主要内容
中药制剂质量标准的主要内容包括名称、处方、制法等十余项，每一项的具体要求和书写格式可参照现行版中国药典。现将中药制剂质量标准的主要内容分别介绍如下。 （1）名称 包括中文名、汉语拼音。按《中药新药命名的技术要求》，对中药新药进行命名，力求简洁、明了、科学，避免乱用容易误解、混同或夸大功效的名称，不应与已有的药品名称重复。一般不用商品名，以免一方多名，影响临床用药。字数一般不超过8个。
（2）处方 复方制剂应列处方，单味制剂为单一药味，故不列处方，而在制法中说明药味及其份量。制剂中使用的药引、辅料及附加剂一般不列入处方中，如有必要，可在制法中加以说明。
处方中的药味名称，凡国家标准已收载的药材，一律采用最新版国家标准规定的名称。地方标准收载的品种与国家药品标准名称相同而来源不同的，应另定名称；地方标准收载的品种与国家药品标准名称不同而来源相同的，应采用国家药品标准的名称；国家药品标准未收载的药材，可采用地方标准收载的名称，但应注明来源。
处方中药味的基源均应符合各药材质量标准的规定。药味的排列次序应根据中医理论，按?°君、臣、佐、使?±顺序排列，书写从左到右，然后从上到下。 处方中药材不注明炮制规格的，均指净药材（干品）；处方中药材属炮制品的，一般用括号注明，与药典方法不同的，还应另加说明；某些剧毒药材生用时，冠以?°生?±字，以引起重视。
处方中各药味的量一律用法定计量单位，重量以?°g?±为单位，体积以?°ml?±为单位；全处方量应以制成1000个最小制剂单位为准，如液体制剂为1000ml；片剂为1000片；颗粒剂为1000g；胶囊剂为1000粒。
（3）制法 在质量标准的制法项下，可根据优选出的制备工艺写出简明的工艺全过程，对质量有影响的关键工艺应列出控制的技术条件和工艺参数，如时间、温度、pH值等。注意事项： ▼制法应写明制剂工艺的全过程，但只要在保证质量的前提下，又不宜规定得过细，以免不切合生产实际。
▼属于常规或中国药典已规定的炮制加工品，在制法中无需叙述其具体的炮制方法，特殊的炮制加工品可在附注中叙述。
▼制法中药材的粉末用?°粗粉?±、?°中粉?±、?°细粉?±、?°极细粉?±等表示，不列筛号。
▼一般一个品名收载一种剂型的制法，但蜜丸可并列收载水蜜丸、小蜜丸与大蜜丸的制法；制备蜜丸的炼蜜量要考虑各地气候、习惯等不同，应规定一个幅度，但此幅度不应过大，以免影响用药剂量。
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