▼单味药制剂如取原料直接打粉或直接投料，按常规方法制作，无需经过各种处理的，可不列制法，如珍珠粉胶囊。
（4）性状 中药制剂的性状主要包括形状、大小、质地、气味、色泽、味道等感官特征的描述。
各级药品标准对不同制剂的性状特征均作了相应的规定，如中国药典规定，牛黄解毒丸应为棕黄色的大蜜丸，有冰片样香气，味微甜而后苦辛。
这些性状的规定大多是对多批样品进行综合考察后的经验总结，不一定具有十分强的专属性和科学依据，但它对鉴别中药制剂的真伪却有很大的参考价值，因为任何一个中药制剂，只要处方组成、原料质量和制备工艺固定不变，其成品必定有其固有的性状特征。
质量标准?°性状?±项下的内容是根据多批样品的共同特征进行制定的。性状项应按除去内包装后的颜色、外形、气味等依次进行描述。片剂、丸剂如有包衣的还应描述除去包衣后的片芯、丸芯的颜色及气味等；硬胶囊剂应写明除去胶囊后内容物的色泽、形态等；丸剂如用朱砂、滑石粉或煎出液包衣，应先描述包衣色，再描述除去包衣后丸芯的颜色及气味等。 有些中药制剂在性状项下还规定了一些物理常数，如折光率、比旋度、相对密度等。 小试产品与中试放大或大生产的样品，其色泽等可能不完全一致，故制定质量标准的性状项应以中试或大生产样品为依据，并至少观察3～5批样品，根据这3～5批样品的实际性状进行客观的描述。有的中药制剂在贮藏期间颜色会发生改变，因此可根据实际观察情况，制定一定的幅度范围。
中药制剂色泽如以两种色调组合的，描述时往往以后者为主，如棕红色，以红色为主。色泽描述应避免用各地理解不同的术语，如青黄色、土黄色、肉黄色、咖啡色等。 外用药及剧毒药不描述味道。 （5）鉴别 鉴别项主要包括显微鉴别和理化鉴别，编写顺序为：显微鉴别、一般理化鉴别、色谱鉴别等。用于中药制剂定性鉴别的方法必须具有专属、灵敏、快速、简便等特点，同时应具有时代特色。
①显微鉴别：应突出描述易察见的特征，正文写?°取本品，置显微镜下观察?±，其后描述处方药材的鉴别特征，所描述的每味药材鉴别特征都用句号隔开，但不需注明是什么药材的特征。
②一般理化鉴别
◆一般鉴别反应，如中国药典附录中已有规定，写上?°照中国药典附录××试验?±即可。 ◆样品配成供试品溶液，分别做两项鉴别试验时，若两者鉴别试验叙述较简短，可写在一项鉴别中；若叙述较长，又再无其他鉴别项，可先写处理方法，然后写?°溶液（或滤液）照下述方法试验?±；如鉴别不止两项，鉴别试验叙述较长，需分别做鉴别试验时，可分项描述。 ◆荧光鉴别一般应采用365nm波长的紫外光灯，写为?°置紫外光灯（365nm）下观察?±。如用其他波长紫外光灯观察，应在括号内注明。
③色谱鉴别：薄层色谱鉴别是目前中药制剂定性鉴别中使用最普遍，也是最重要的鉴别方法；高效液相色谱法很少直接用于中药制剂的鉴别；气相色谱法适宜于制剂中含挥发性成分的药材的鉴别。
◆需鉴别的药味属药典收载品种，一般应尽可能采用与药材相同的条件进行薄层色谱鉴别，描述也应统一。当有干扰，或虽无干扰，但在同一薄层板上可实现同时检出几味药时，也可采用其他条件。
◆薄层色谱鉴别中如利用上项鉴别剩余的供试品溶液，可不再重复写出其供试品溶液的制备方法，此时，应先写对照品（或对照药材）溶液的制备方法，再写?°吸取鉴别（×）项下的供试品溶液与上述对照品（或对照药材）溶液各×μl?±；而用上项鉴别的滤液（溶液）或药渣，再进行处理后才制成供试品溶液的，应首先描述其处理方法。
◆除以上一些常规的中药制剂定性鉴别方法外，随着中药现代化进程的加快，近几年又产生了中药（原药材与中药制剂）指纹图谱鉴别技术。它是运用现代分析技术对中药化学信息以图形（图像）的方式进行表征，并加以描述的一门高新技术。
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中药指纹图谱能基本全面反映中药所含化学成分的种类与数量，进而反映中药的内在质量，尤其在现阶段中药有效成分绝大多数还没有明确的情况下，采用这一技术能有效地表征中药的内在质量。
（6）检查 主要包括制剂通则检查和杂质检查。
在?°检查?±项中应先描述制剂通则规定以外的检查项目，再写上?°其他应符合××剂项下有关的各项规定?±。
制剂通则规定的检查项目要列出具体数据的，或制剂通则规定以外的检查项目，其描述次序一般为相对密度、pH值、乙醇量、总固体、干燥失重、水不溶物、酸不溶物、重金属等。 如对制剂通则中某项检查有特殊规定的，应予以说明，如小金丸可写?°除溶散时限不检查外，其他应符合丸剂项下有关的各项规定?±。
中药制剂中的杂质检查项目，包括一般杂质和特殊杂质，应根据处方组成、制备工艺、剂型及临床应用等具体情况而定。
（7）浸出物测定 在确定无法建立含量测定时，可暂定浸出物测定作为质量控制指标，但必须具有针对性和控制质量的意义；凡收载含量测定项，可不规定此项，但含量测定限度低于万分之一的，可增加一个浸出物测定。
浸出物测定是根据剂型和品种的需要，按照现行版中国药典浸出物测定的有关规定，选择适当的溶剂和方法进行测定，并规定限（幅）度指标。
（8）含量测定 包括含量测定的方法及条件，对照品溶液和供试品溶液的制备方法，以及含量测定限度规定。 （9）功能与主治 中药制剂功能要以中医术语描述，力求简明扼要，且要突出主要功能，使之能指导主治，并与主治相衔接。先写功能，后写主治，中间以句号隔开，并以?°用于?±二字连接。
（10）用法与用量 包括用法，一次用量及一日使用次数。 ◇用法 如用温开水送服的内服药，则直接写?°口服?±，如需用其他方法送服的应写明。除特殊需要外，一般不特地写明饭前或饭后服用。
◇用量 系指常人有效剂量；儿童使用或以儿童使用为主的中药制剂，应注明儿童剂量或不同年龄儿童剂量。毒剧药要注明极量。
（11）注意 包括各种禁忌，如孕妇或其他疾患和体质方面的禁忌、饮食禁忌等。如该药为毒剧药，还需在此特地注明。
（12）规格 规格的写法有以重量计、以装量计、以标示量计等。 ◆以重量计 如散剂、颗粒剂注明每瓶（或每袋）的重量；
◆以装量计 如胶囊剂、丸剂、片剂、液体制剂，注明每瓶的装量； ◆以标示量计 如片剂，注明每片的含量。
◆同一品种有多种规格时，量小的在前，依次排列。
◆规格单位 0.1g以下用?°mg?±，0.1g以上用?°g?±；液体制剂用?°ml?±。
（13）贮藏 系指对中药制剂贮存与保管的基本要求。根据制剂的特性，注明保存的条件和要求。除特殊要求外，一般品种可注明?°密封?±；需在干燥处保存，又怕热的品种，加注?°置阴凉干燥处?±；遇光易变质的品种要加?°避光?±二字。 4、中药制剂质量标准起草说明
在制定中药制剂质量标准的同时，还必须编写中药制剂质量标准起草说明书，以逐项对中药制剂质量标准的正文部分加以说明和解释，有助于判断所制定质量标准的合理性及各种检测方法的科学性、可靠性。
中药制剂质量标准起草说明书不是中药制剂质量标准的简单重复，而是重点阐述列入质量标准正文中每一项内容的理由和依据等。 （1）名称 主要解释命名的依据。
（2）处方 说明该药的处方来源依据与方解（君、臣、佐、使）。处方中如有中国药典未收载的炮制品，应详细说明炮制方法及炮制品的质量要求。
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（3）制法 说明制备工艺全过程每一步骤的意义，解释关键工艺的各项技术要求的含义及相关半成品的质量标准，列出在工艺研究过程中各种技术参数及方法的对比数据，阐述最终选定的制备工艺及技术条件的理由。
（4）性状 阐述在性状描述中需要说明的问题。列出若干批中试或大生产样品的性状结果，阐述正文中性状项的制定依据。
（5）鉴别 详细写出定性鉴别的实验过程和实验内容，阐述中药制剂定性鉴别项选定的原则及依据，以确保中药制剂鉴别项的科学、合理。
▲原则上处方中各药味均应进行定性鉴别研究，根据研究情况，选择重现性好、专属性强的项目列入标准正文中。首选君药、贵重药、毒性药建立鉴别项。因鉴别特征不明显，或处方中用量较小而不能检出者应在起草说明中予以说明。
▲一般理化鉴别和色谱鉴别需列阴性对照试验结果，以证明其专属性，并提供至少3批样品的试验结果，以证明其重复性和稳定性。药典未收载的试液，应注明配制方法及依据。 ▲在起草说明中，应提供详细的定性鉴别研究过程和研究内容，包括最后纳入或未纳入正式标准中的研究内容，且要附原始图谱、原始照片等原始材料。如显微鉴别的粉末特征墨线图或照片(注明放大倍数)；薄层色谱照片；其他色谱法的色谱图(包括阴性对照图谱)。色谱图及照片均要求清晰、真实。指纹图谱需有足够的实验数据和依据，确认其有良好的重现性与可靠性。
（6）检查 中药制剂检查项目参照现行版中国药典附录各有关剂型制剂通则项下规定的检查项目和必要的其他检查项目进行检查。
◆如有与制剂通则中某项检查要求不同的，要说明理由，并列出具体数据或结果。
◆如还有制剂通则以外的检查项目，要说明所增加检查项目的理由，并写出具体方法及实验数据。
◆凡未列入正文中的检查项目研究，也应提供方法及检测数据。
◆药典未收载的剂型可另行制定检查项目，但要说明所列入的每项检查的理由，并列出实验数据与结果。
◆中药制剂所用药材均应是经检验符合规定的药材，故一般制成制剂后不再作总灰分等检查。但新药需作重金属、砷盐等有害物质的检查，要提供所检测的数据，必要时，将重金属、砷盐列入正文检查项目中。假如重金属含量不超过10μg/g，砷盐含量不超过2μg/g时，一般可不列入正文检查项目中。其他杂质检查项目应根据处方组成、剂型等具体情况而定，是否纳入质量标准正文中，视其含量及是否属于毒剧药材中的毒性成分等因素而定。
◆中药制剂检查项中所规定的限度指标（如重金属、砷盐或甲醇等）要有足够的实验数据，至申报生产用质量标准时，必须至少积累10批次20个数据指标，将限度指标列入正文中。 ◆杂质检查所需对照品的纯度要求基本和含量测定用对照品相同。
（7）浸出物测定 在起草说明中，必须说明规定该项目的原因，列出实测数据，比较各种浸出条件对浸出物量的影响，解释所采用溶剂和方法的理由及制定浸出物限(幅)度的依据。 （8）含量测定
①药味的选定 中药制剂在确定含量测定的药味时，要以中医药理论为指导，首选处方中的君药、贵重药、毒剧药制定含量测定项目，以保证临床用药的安全性和有效性。在中药制剂中进行含量测定的药味，其原料药必须要有含量限度，以保证成品质量。
?°君药?±是针对主病或主证起主要治疗作用的药物，所以应首选其君药建立含量测定项目。?°贵重药?±，也称细料药，一般是指疗效好，用量少，价格贵的药，应对制剂中的贵重药物进行含量测定，如牛黄、麝香、西洋参、人参等，要确定相应的含测指标，以便控制其在制剂中的含量，防止在生产过程中偷工减料或弄虚作假。?°毒剧药?±中的毒性成分往往既是毒性成分，又是活性成分，应对中药制剂中有大毒的药味进行定量分析，并规定毒性成分的上下限，以保证中药制剂的安全、有效，例如马钱子、川乌、草乌等。若毒性成分含量太低无法测定，则应规定限度检查项目。
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若因种种原因，上述药味无法进行含量测定时，也可依次选择臣药或其它药味建立含量测定方法。
②成分的选定 测定药味选定以后，还应选择其中的某一成分作为含量测定的指标。成分的选择一般应遵循以下原则：
◆测定有效成分：对于有效成分清楚，基础研究扎实，且其药理作用与该制剂的功能主治相一致的成分，应作为含量测定的首选成分。
◆测定毒性成分：许多毒剧药中的毒性成分，往往又是有效成分，对其进行含量测定，控制其在中药制剂中的含量范围，既可保证其安全性，又可保证其有效性，如乌头中的酯型生物碱（包括单酯型、双酯型）既具有毒性，又具有镇痛等活性，可测定总酯型生物碱的含量或其中某个单体成分的含量，作为质量控制指标之一，并制定上下限，以保证中药制剂的安全、有效。
◆测定总成分：有效部位或指标性成分类别清楚的，可进行总成分的测定，如总黄酮、总皂苷、总生物碱等。
◆测定易损成分：测定在制备、贮存过程中易损失的成分，以控制其在中药制剂中的含量，保证制剂质量。如冰片易挥发损失，在含有冰片的中药制剂中往往要测定其含量。
◆测定专属性成分：被测成分应有较好的专属性，其应归属于处方中某一药味，若为两味或两味以上药材所共有的成分，则一般不应选为含量测定的指标，例如处方中同时含有黄连、黄柏，最好不要选小檗碱作为含量测定的指标。
对有效成分不明确的中药制剂可采用以下几种方法选择测定指标：
▲测定指标性成分：指标性成分专属性要强，其含量高低往往可代表药材在制剂中的含量。 ▲测定浸出物：在无法选择其他含量测定指标时，可测定浸出物含量。浸出物测定时的溶剂选择应具有针对性，要能达到质量控制的目的。一般不采用水作为溶剂，因其溶出量太大，难以反映出某些原料或工艺对中药制剂质量的影响。
所测成分的药理作用应尽量与本制剂的功能主治相一致，如山楂在制剂中若以消食健胃为主，则应测定有机酸含量；若以治疗心脑血管疾病为主，则应测定黄酮类成分含量。又如制剂中的制何首乌，若以补肝肾、益精血、乌须发为主，则以大黄素为含测指标就不合适。
③含量测定方法的确定 含量测定方法的确定可参考有关文献，根据处方工艺和剂型特点以及被测成分与干扰组分的理化性质等因素进行综合考虑。对测定方法的选择应遵循?°准确、灵敏、简便、快速?±的原则，同时要考虑到方法的专属性、重现性、稳定性及实际工作中的可操作性等，且要有时代特色。 ④方法学考察
提取条件的选定：当被测成分选定以后，要选择合适的提取方法将被测成分从样品中提取出来。提取条件的好坏应以能最大限度地提出被测成分，供试液含量高，测定结果稳定为标准。提取条件的确定，一般要用不同溶剂、不同方法、不同时间、不同温度以及不同pH值等进行比较。
净化分离方法的选定：既要除去对测定有干扰的杂质，同时又不损失被测成分。可参考有关文献并结合回收率试验，以确定科学合理的净化分离方法。
测定条件的选择：测定条件合适与否，对测定结果有直接的影响。对于不同的测定方法，测定条件的选择也有所不同，要根据仪器性能和测试方法的不同，选择合适的测定条件。 如化学分析中指示剂种类、指示剂用量、pH值、显色温度、显色时间及线性范围的选择；紫外分光光度法中pH值、测定波长的选择；薄层扫描法中展开剂、显色剂、检测方法、扫描方式、线性化参数的选择；气相色谱法中固定相、检测器、内标物的选择；高效液相色谱法中固定相、流动相、检测器及检测波长的选择。
除以上含量测定方法学考察外，中药制剂含量测定中还应进行系统的效能指标考察研究，主要包括：线性和线性范围、精密度、稳定性、专属性、加样回收率等。请参见有关文献，在此不再赘述。
⑤含量限度指标 含量限度是在检测方法确定后，在保证药物安全、有效的基础上，根
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据实测数据（申报临床研究用样品至少有3批6个数据；申报生产用样品至少有10批20个数据），并结合药材含量及工艺收率而总结制定的。毒性成分的含量必须规定幅度（即上下限）。 中药制剂含量限度规定的方式，主要有以下几种：
◆规定一幅度（上下限） 如2005年版中国药典一部中规定，保赤散每1g含朱砂以硫化汞（HgS）计，应为0.21～0.25g；颠茄酊每1ml含生物碱以莨菪碱计，应为0.28～0.32mg。 ◆规定标示量（100±5～20%） 如2005年版中国药典一部中规定，华山参片含生物碱以莨菪碱计，应为标示量的80.0%～120.0%。
◆规定下限 如2005年版中国药典一部中规定，双黄连口服液每1ml含黄芩以黄芩苷计，不得少于8.0mg；每1ml含金银花以绿原酸计，不得少于0.6mg。
（9）功能与主治 阐述制定功能与主治项的理由，如有必要，还应说明药理试验及临床试验的结果。
（10）用法与用量 说明制定用法与用量项的理由和依据。 （11）注意 说明制定注意项的理由。
（12）规格 解释确定此规格的目的和理由。规格的确定要考虑与常用剂量相衔接，方便临床使用。
（13）贮藏 根据稳定性考察结果，说明制定该贮藏条件的理由。需特殊贮存条件的也应说明理由。
4、中药制剂质量标准研究的注意事项
（1）该做的一个不少，不该做的一个不多。
（2）供质量标准研究的样品为10倍以上处方量的中试产品，至少需要3批（直接报生产的药要7～10批），根据3批的实验结果，制定标准。不准用小试样品；严禁将同一批样品分成若干批进行质标研究；也不允许投料提取一批，拿同一批中试半成品分几批制成成品。 （3）关于供定性用对照药材的来源问题
（4）关于某成分已进行含量测定，有无必要再对其建立定性鉴别方法问题。 （5）关于含量限度的制定问题 一般成分确定下限，通常为三批平均含量的80%为其下限；既是活性成分，又是毒性成分要制定上、下限，如乌头碱、马钱子碱、士的宁、东茛菪碱等。 （6）关于建立药材标准问题 如果成品质量标准中以某药材中某个成分为指标建立含量测定方法，而对应的药材在国家标准中没有相应的含测方法，或虽有，但方法不同，则有必要重新制定用于本品投料的该药材的质量标准(内控标准)，通过3个以上产地（或3批）药材的测定，制定其含量限度。
（7）关于加样回收率问题
（8）关于引自药典的含量测定方法的方法学考察问题
（9）含量测定时，指标成分含量一般应大于等于万分之五，至少应大于万分之一。如小于万分之一，则最好换方法，或换指标，或测定样品中二种以上的成分，以若干种成分的总含量计（如都做不到，至少应再增加一个浸 出物测定）。
（10）含量测定时，应选择主要药材中专属性强的成分，如所选成分专属性不强，有时可能要建立二味药材的含量测定质量标准。
（11）用HPLC、GC进行含量测定时，最低检测限S/N应大于等于2或3；最低定量限S/N应大于等于10；有害物质及杂质检查时，S/N大于等于3即可。
第五 中药新药稳定性研究 1、概述
1.1概念 中药新药的稳定性是指中药新药的化学、物理及生物学特性发生变化的程度。通过稳定性试验，考察中药新药在不同环境条件（如温度、湿度、光线等）下药品特性随时间变化的规律，以认识和预测药品的稳定趋势，为药品生产、包装、贮存、运输条件的确定和有效期的确立提供科学依据。
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