WHO的GMP:制药用水 WHO技术报告系列, No. 929, 2005
(2012-02-16 09:36:56) 标签： 制药用水指南
分类： WHO法规
WHO的GMP:制药用水
1.介绍
1.1 文件范围
此文意在给制药用水的质量标准提供有关信息.哪种质量的水用于特定的用途,如是原料药生产还是制剂生产.同时对制药用水的设计,安装,运行提供了GMP指南.虽然本文的重点在于制药用水的应用,但此指南可用于其他工业或特定的用途.
本文中包括的制药用水GMP指南是WHO公布的医药产品GMP通用指南(WHO专家委员会关于医药制剂的质量标准. 第37份报告,日内瓦, WHO, 2003 (WHO 技术报告系列,908号), 附件4)的补充规定.
此文件指已有的质量标准,如水的大规模使用,生产,储存和分配的药典和工业指南. 为避免产生疑惑,不再重复这样的材料.
注意:此文件并不包含病人制剂配方的用水,也不包含配药时混入处方药中的少量用水.此指南可适当地全部或部分用于自己所关心的应用范围.药典质量标准之间可能存在轻微的差别,生产商可根据递交给官方药政当局的市场授权来选择哪一种质量标准.
1.2 水要求与使用的背景
水是最广泛使用的物质,在医药产品的生产,加工和配制制剂过程中作为原料或起始物料.由于它带有极性和氢键,水有许多独特的化学性质.这意味着它能溶解,吸收,吸附或阻滞许多其他化合物,包括能引起风险的污染物或能与产品发生反应从而影响健康的物质.
由于医药产品的给药途径不同,对水的级别要求也是不同的.欧洲药品评价局(EMEA) 有个指南”制药用水质量指南”. Note for guidance on quality of pharmaceutical use(CPMP/QWP/158/01).
在整个生产,储存分配过程中对水质进行控制,主要是对微生物和化学性质进行控制.水不像其他产品或组份,通常它是在需求时从另外一个系统拿过来的,在使用之前不受检测或批放行的限制.因此保证其质量满足期望的要求是有必要的.
另外,某些微生物检测要求有培养期,因此检测结果出来的慢,往往滞后于水的使用.这里最重要的是控制制药用水的微生物质量.有些类型的微生物可以在水处理设备或在储存或分配系统中繁殖.利用日常的清洁消毒及设法防止微生物繁殖以减少微生物污染是相当重要的.
1.3应用指南
除本文外,可参考如下出版物作为设计,安装使用水系统的背景资料.
2.制药用水系统的通用要求
制药用水的生产,储存及分配系统要进行设计,安装,试运行,验证和维护,以保证能稳定地生产出相应质量的水.不能超过其设计能力运行.水应该是在防止微生物,化学或物理污染的情况下进行生产,储存与分配(如有灰尘和污垢).
系统的使用,试运行,及任何非计划性的维护保养或改造都要经过QA部门的批准.如果原先计划的预防性维护保养工作已获得批准,在实施过程中就不用再批准.
要经常对水源和处理后的水进行质量,化学,微生物,若适用,内毒素污染方面的监控.也要监控水净化,储存,分配系统的性能.监控结果的记录和采取的任何措施记录也应保留适当长的时间.
水系统的化学消毒处理是控制生物污染的一部分,要依照验证过的程序进行,保证消毒剂能有效去除.
3.水的质量标准
3.1 通则
以下要求涉及大规模水的处理,储存及分配.不包括病人用水的质量标准.药典包括大规模用水和制剂用水的标准.国家及国际药典中都有对制药用水的要求,并给出了不同的污染物限度.供应多种用水市场的厂家应该设定一个最严格的标准.
3.2 饮用水
饮用水应在无任何瑕疵的管道系统中,连续正压的条件下进行供应,有瑕疵的管道会导致产品的污染.
除非来源于自然界或储存形式的水,否则饮用水是不用处理的.自然来源包括泉水,井水,河流,湖泊及大海.水源的条件将决定所需进行的处理措施来保证人类消费安全(饮用).典型的处理措施包括软化,去除特定的离子,减少微粒,及抗菌处理.通常饮用水来源于公共供水系统,而公共供水系统也可能
由以下所列多个自然来源组成.公共供水机构执行检测以保证所输送的水达到饮用水的质量标准也是普遍现象.
在WHO饮用水指南,ISO的标准及其他地区或国家机构文件中都有水的质量标准. 饮用水应遵照管理当局下发的有关法规.
如果饮用水直接用于某些药品生产的阶段或作为高质量制药用水的来源,那么使用者要定期进行检测以确认水质满足饮用水的标准.
3.3 纯化水
应以可饮用水作为最低质量的进水来源制备纯化水,应该满足化学性能,微生物纯度方面的药典标准,应防止再次污染和微生物的繁殖.
3.4 高纯水
应以可饮用水作为最低质量的进水来源制备高纯水.高纯水只在欧洲药典上有唯一的质量标准.这一级别的水必须满足注射用水的质量标准,包括内毒素限度,但是光靠蒸馏的水处理方法是不可靠的.高纯水可由多种方法来制备,如反渗透,超滤和去离子.
3.5 注射用水
应以可饮用水作为最低质量的进水来源制备注射用水(WFI).注射用水不是无菌水也不是剂型.而是一种中间产品.是药典中最高质量的制药用水. 某些药典规定了可使用的净化技术作为质量标准的一部分.例如,国际药典和欧洲药典仅允许蒸馏作为最终的净化步骤.
3.6 其它级别的水
当某一特定的工艺要求非药典级别的特殊的水,应该有规定,并至少满足药典对这一剂型或工艺制药用水的要求.
4.水处理的应用及剂型
药品许可机构要求不同剂型使用不同级别的水,生产的不同阶段,如清洗,制备,合成,制造或配方时要使用不同级别的制药用水.
用什么级别的水要考虑自然因素,中间体或最终成品的既定用途以及生产过程中的哪个阶段用水.
当需要较高质量(即非常低的微生物数量和内毒素数量)的水时,可使用高纯水制备产品.但有些工艺过程或产品并不对生产水的方法进行限制.
注射用水可用于注射产品的制备,如溶解或稀释物料或非肠道给药使用之前的准备,注射剂制备时的无菌水等.注射用水也可用于直接接触注射产品的设备及零部件的最终清洗,及某一清洗阶段的最后冲洗,此清洗步骤之后未用热能或化学方法去除热原.
当蒸汽在容器内或制备注射产品的设备中与注射产品接触时,应确保蒸汽冷凝后与注射用水的质量标准一致.
5.水净化方法
5.1总则
文献中(如药典)规定的制药用水质量标准中除了注射用水(参考3.5节)通常不描述可允许的净化方法.
所选择的净化方法或净化步骤的顺序必须适合于应用.当选择水处理方法时要考虑以下因素: — 水的质量标准;
— 净化系统的收率或效率;
— 来水的质量及随着时间的变化情况(季节改变); — 运行中水处理设备的可靠性与耐用性; — 市场上是否有水处理设备;
— 充分支持维护保养水净化设备的能力; — 运行成本.
水净化设备的质量标准,贮存与分配系统要考虑以下因素: — 接触物料的析出物污染的风险; — 吸附性接触物料的不良影响; — 清洁或消毒设计,若需要; — 抗腐蚀; — 无渗漏;
— 防止微生物繁殖的配置;
— 对清洁剂消毒剂的耐受性(热处理或化学方法); — 系统产能与产量要求;
— 要有必要的仪器,检测和取样点使整个系统的所有关键质量参数都能受到监控.
水净化设备的设计,配置及布局,贮存与分配系统应考虑以下物理因素: — 安装的空间;
— 建筑物内结构承载; — 维护保养有足够的空间;
— 安全处理再生与卫生化学品的能力.
5.2 饮用水的生产
饮用水来源于原水,如井水,河流或水库.处理从某一特定的水源来的原水从而得到饮用水,并没有明确的处理方法. 典型的处理过程包括: —软化;
— 消毒(如注射次氯酸钠或氯); — 去除离子(铁); — 沉降;
— 减少某些无机/有机物.
要时常监控饮用水的质量.当原水水源,处理技术或系统配置有变化时,要考虑额外的检测.如果饮用水质量发生重大变更,此水直接用于制药用水,或作为下游处理阶段的进水,那么也要进行审核,将审核结果进行记录.
如果饮用水是企业内部进行处理的,那么水处理的各个阶段及系统配置要进行文件记录.在未完成审核及得到QA部门的批准之前不得对水系统或运行做任何变更.
当使用者储存与分配饮用水时,储存系统不允许在使用前水质降低.储存后要根据描述的方法进行常规检测.储存饮用水的使用应确保可反流,以防止停滞.
饮用水系统常常被视为”间接影响系统”,不需要验证.大量购买的饮用水,用槽车运给使用者会产生特殊的问题与风险,这与通过管道输送不同.这时要对供应商进行评估,审核批准的认证行为,包括确认运输车辆的可接受性,与在评估其他起始原料的程序相似.
用于生产饮用水的设备与系统工程应有排水与消毒处理.储罐应用合适的保护性排放口进行密闭,允许目测,可以排水和消毒.分配管道应能排水或反冲及消毒.
应特别注意控制砂过滤器,碳床及水软化器的微生物污染.一旦微生物感染了系统,污染能迅速形成生物膜并扩散至整个系统.控制污染的技术可以考虑如反冲洗,化学消毒或热能消毒,反复再生等.另外所有水处理的零部件应用常流水进行维护,这样可以抑制微生物生长.