5.3 纯化水的生产
药典中没有对纯化水的生产方法进行规定.任何合适的有资格的净化技术或合适的技术排列都可以用于制备纯化水.最典型的是离子交换,超滤和/或反渗透.也可用蒸馏方法.
当配置水净化系统时,应考虑如下因素: — 进水质量及随着季节的变化情况; — 要求的水质标准; — 净化步骤的排列次序; — 能源消耗;
— 预处理的程度以保护最后几步净化; — 性能优化,包括单元处理的收率与效率; — 设计合适位置的取样点,避免潜在的污染;
— 每个处理单元应配备合适的仪器以测量如流量,压力,温度,电导率,pH和总有机碳.
纯化水系统周围环境的温度对微生物污染特别敏感,特别当没有用水需求或用水量很少时,设备是静态的.有必要考虑控制微生物和消毒的机制. 应考虑如下技术:
— 时刻通过水净化设备维持水的流量;
— 控制系统温度,通过管道热交换或房间冷却系统减少微生物生长的风险(指导值<25 °C); — 紫外消毒;
— 选择能用热消毒的水处理零部件;
— 应用化学消毒方式 (包括臭氧等化学试剂)
5.4 高纯水的生产
主要药典包括欧洲药典没有对高纯水的生产方法进行规定.任何合适的有资格的净化技术或合适的技术组合都可以用于制备纯化水.最典型的是离子交换,超滤和/或反渗透.
5.3节中纯化水的指南同样适用于高纯水.
5.5注射用水的生产
药典中规定或限制了注射用水最后一步所用的净化方法.就是蒸馏技术;被视为各个阶段最耐用的技术,因为有些情况下设备要在高温条件下运行: 在设计水净化系统时要考虑以下因素:
—来水质量;
—所要求的水质质量;
—设备最佳尺寸以避免过频地开启/关闭; —排污和放泄功能
—冷却通风,避免污染物进入
6.水的净化，储存与分配系统
这部分适用于纯化水，高纯水和注射用水的水处理系统。水的储存与分配应与水净化工厂配合，确保水稳定传送到使用点，确保水净化设备的最佳运行。
6.1概述
储存与分配系统应视为整个系统中关键的一部分，设计时应完全与其他组件相结合。
一旦水通过合适的方法进行净化时，它或者能立即使用，或者经常是放到储罐中以后使用。下文描述了储存与分配系统的要求。
储存与分配系统的配置应防止处理后的水再次污染，并能在线与离线监控，以保证水的质量标准维持在合适的水平。
6.2 WPU系统接触的材料
这部分适用于纯化水,高纯水和注射用水的生产设备以及有关的储存与分配系统.
与制药用水直接接触的物料,包括管道阀门,配件,密封,隔膜及仪表,选择这些材料时应能实现如下目标:
兼容性. 所有的材料应与系统的温度及用到的化学品兼容.
防止析出.所有与制药用水接触的物料应在工作温度范围内无析出.
抗腐蚀性. PW, HPW 和WFI是高度腐蚀的.为防止系统故障及水污染,所选材
料必须合适,连接方法要谨慎控制,所有配件及组成部分必须与管道相容.适当的卫生级塑料及不锈钢材料是可接受的.当使用不锈钢时至少是316L的.系统在初次安装后或调整后应该进行钝化处理.若进行加速钝化,系统首先应彻底清洁,钝化程序应与文件规定的程序一致.
?光滑的内部修整. 一旦进行净化处理,很容易受微生物的污染,当使用冷的储存与分配系统时,系统容易形成生物膜.光滑的内表面可避免系统内部的粗糙与裂缝.裂缝常常是腐蚀开始的地方.内部修整粗糙度的算术平均数应不大于0.8mm(Ra).使用不锈钢材料时,要进行机械抛光与电抛光.电抛光增强了不锈钢材料表面耐腐蚀的性能.
焊接. 所选的系统材料应能以可控的方式进行焊接.工艺的控制至少包括,操作者的资格认定,有关焊接工文件的建立,工作过程取样,所有焊接的台帐,各部分的目测记录.
连接法兰的设计. 若用到法兰或连接件时, 这些材料应是卫生级的设计,进
行适当的检查,确保使用合适的密封,正确安装与箍紧.
文件. 系统各组成部分都应有文件记录,有材质证明的原始件或副本.
材料. 适用的材料被认为是系统卫生的基础,包括316L(低碳)不锈钢,聚丙烯,聚偏二氟乙烯,过氟烷氧基.其他材料如未添加增塑剂的聚氯乙烯(uPVC)也可作非纯水处理设备,如离子交换器,软化器
6.3 系统消毒与微生物控制
PW, HPW和WFI的水处理设备,储存与分配系统应有某些特征以控制微生物的繁殖,在维护保养及调整后对系统进行清洁与消毒的技术方法.在系统设计,试运行与确认系统性能期间就应考虑采用什么样的技术.
系统在升高的温度,70-80°C 范围内运行,通常比在低温条件下运行更易受微生物的污染.由于水处理工艺的要求或用水要求,需要低温时,应采取特别的措施以防止微生物的进入及繁殖(见6.5.3部分).
6.4 储存容器要求
系统中用到的水储存容器有很多重要的目的.容器的设计与尺寸应考虑如下因素.
6.4.1 容量
储存容器的容量应基于以下要求来确定.
由于水处理设备是由恒定的生产速度进行生产,用户的同步需求是不断变化的,因此在两者之间提供缓冲是有必要的.
水处理设备应能在关键期间持续运行,以防止设备频繁开/关造成的系统无效和设备压力.
在水处理设备有故障或在清洁,消毒周期内无法生产水的情况下,系统应能充分提供短期使用的水量.当确定容器尺寸时,应考虑提供充足的水以完成一批生产,工作期间或其他合理的一段需求周期.
6.4.2 污染控制注意事项
应考虑如下事项以有效控制污染.
储罐的顶部空间是水滴和空气接触,使微生物繁殖的危险区域.应配置水的分配回路,保证储罐的顶部空间被水流有效打湿.应考虑使用喷淋球或分配装置弄湿表面.
储罐内应配置喷嘴,防止有微生物栖息的死角.
储罐配置空气过滤器使内部液面波动.过滤器应无菌,疏水,装配理想,在某些情况下能进行完整性检测.离线检测也是可接受的.由于水冷凝会导致过滤器阻塞及污染储罐的微生物生长,应考虑使用加热过的空气过滤器以防止冷凝.
安装在储罐上的减压阀和防爆膜可防止压力过大,这些设备应是设计成卫生级的.防爆膜应配外部破裂显示器,防止系统的意外故障.
6.5 水分配管道的要求
应用连续循环管路来完成PW, HPW和WFI的分配.应该控制储罐及分配回路内污染物的繁殖.
在分配回路或在用户开始使用点为控制生物污染,不常用过滤装置.这种过滤器能隐藏系统污染.
6.5.1 温度控制与热交换器
系统内使用热交换器来加热或冷却制药用水,应采取预防措施防止加热或冷却设施污染水.应考虑使用较安全的双管板或双板/框的热交换器.若不用以上装置,可考虑其他方式,比制药用水低的压力情况下维护,监控加热或冷却设施.
热交换器使用的位置应安装连续循环回路或亚回路,避免系统内产生静态水.
当温度需要降低时,要在最短的时间内完成.冷却周期与持续时间应在系统确认期间被证明是令人满意的.
6.5.2 循环泵
循环泵应是卫生级的设计,并有合适的密封以防止系统污染.装辅助泵的位置,装配时应避免使系统内产生死角.
6.5.3 生物污染控制技术
可以单独使用以下控制技术,或者更为普遍的是组合使用几种技术.
保持水分配系统内持续的湍流循环可减少生物膜的形成.在系统确认期间要证明对周转率的维保,也要监控对系统性能的维护.
在系统确认期间,要对如何保持某一系统设计的流速进行证明,也应监控是否保持令人满意的性能.在分配系统运行期间,如果没有流动停止,水反流或压力消失的现象,那么短期水流波动不可能引起污染.
系统设计应确保尽可能短的管路.
对于周围有温度的系统,管路应与热管隔开.
管路安装中应该避免大于支路1.5倍直径的盲管 压力表通过膜与系统隔开. 应使用卫生级的隔膜阀. 管路应可排水.
? 通过以下措施防止微生物的生长: — 管道内紫外辐射;
— 保持系统温度(指南温度在 70– 80°C); — 用热水定期消毒(指南温度 >70°C);
— 用过热的热水或清洁蒸汽定期进行灭菌
— 用臭氧或其他合适的化学试剂进行消毒.若用化学试剂,在用水前应证明化学试剂已去除.臭氧可用紫外辐射有效去除.