第二章 美国FDA药品申请批准前GMP检查（PAI）的要求
美国FDA的cGMP检查的法规依据
美国《食品、药品与化妆品法案》指出，只有药物的生产、加工、包装和检测所使用的方法、设备和控制能足够保证并维持其特性、剂量、质量和纯度，美国食品药品监督管理局（Food And Drug AdministrAtion，FDA）才可以批准其新药申请（New Drug ApplicAtion，NDA）或仿制药申请（ABBreviAted New Drug ApplicAtion，ANDA）。
美国FDA是通过保证人用药、兽药和生物制品的安全性、有效性以及用药安全，来保护公众健康。使命的完成是通过批准安全有效的产品进入美国市场以促进和保护公众的健康。药品的批准过程包括对临床前研究、临床试验数据和化学、生产及控制（Chemistry, MAnufActuring And Control，CM&C）的审查，来保证药品特性、剂量、质量和纯度以及对药品生产厂家进行现场检查，来保证药品生产符合美国现行药品生产质量管理规范（Current Good MAnufActure PrActices， cGMP）。 因此，确保药品生产和生产设施符合cGMP是美国FDA药品审评和批准过程中不可分割和重要的组成部分。美国FDA是通过对生产设施及其药品生产过程的现场检查来评估其cGMP执行的合规（compliAnce）状况。 1. 美国药品批准前GMP 检查政策成长历程
众所皆知有关GMP的发展历史是漫长而曲折的，这里仅就和其中的批准前GMP现场检查政策的发展来源作简要阐述：
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1938年，美国国会通过《食品药品和化妆品法》，俗称F&D&C法案，第一次
明确要求药物上市前必须提供安全性证明。此后多次修订后逐步完善；是现在cGMP等国中美国联邦法规的法律基石。
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1952年，在美国对 CArdiff诉讼案中，美国最高法院判决，1938年的《食品药
品和化妆品法》中的药厂工厂检查条款太含糊，因此不能作为刑法强制执行。
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1953年，FDA所属的“联邦安全局”被改名为“健康、教育和福利部”，同年提出
《工厂检查修正案》，进一步明确了法律规定，要求FDA为药物制造商提供检查过程中观察情况的书面报告，以及工厂样品分析结果报告。
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1962年，通过《KefAuver-HArris药品修正案》，目的是确保药品效用，并进一
步加强药品安全性管理。第一次那个要求药品制造商在上市前向FDA证明药品的
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有效性。要求FDA建立药品制造场地的年度登记制度，并多所有登记的药品生产设施进行至少两年一次的现场检查。
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虽然有上述法规的支持，但是直到1990年之前，美国FDA主要依靠充分信用
制度（即 Honor system），即制药企业在申报时向FDA递交宣言书，保证申报材料的数据的真实性，FDA根据申报材料来审批药品申请。1989年发生轰动美国的“仿制药丑闻”事件后，美国国务院废除了“充分信任制度”，并于1990年正式启用现场检查制度。[2]
2. FDA的批准前现场检查的法规和指南依据
美国 FDC法案授权FDA可以对新药申报和仿制药申报进行审批，只有当药物的生产、工艺、包装和测试所用到的方法、设施及其控制被发现是能够充分地保证和维持药物的特性、剂量、质量和纯度时，才可以批准该药物。该要求的法规和指南依据如下：
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《食品药品和化妆品法》；
美国联邦法规第210和211条款，美国cGMP现行的药品生产质量管理规范； 美国联邦法规Title 21，chApter 46中CODEs 46832，NDA新药申报的批准前检
查和分析方法验证；
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美国联邦法规Title 21，chApter 46中CODEs 52832，ANDA仿制药申报的批准
前检查和分析方法验证；
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FDA1984年发布，87年修订，91年和94年再次印发的《原料药生产检查指导
文件》；
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FDA的CDER，CBER和ICH一起发布ICHQ7A，即原料药生产的CGMP指南。
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第一节 FDA的cGMP检查的目的、分类、检查范围和方式
1. cGMP检查的目的
执行现场检查的检查员通常被称为FDA的“耳目”，这是因为其职责是检查进行药品生产、包装和检测的实体工厂，也通过在工厂审核原始数据，可以评估实际操作是否符合cGMP规范和在药品申请中作出的承诺。检查的目的可以概括如下：
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检查企业的GMP状态，查明是否存在GMP不足或违反情况。
查明所有申报文件和现场文件记录中的数据是否相符、准确、完整和可靠；考
察申报数据的真实性。
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查明企业是否遵循其在申请文件中的承诺。
备注： Ectd文件格式出现后，现场检查的一个发展趋势是从直接检查数据的
真实性、完整性等改变为检查产生数据的体系是否完整和有足够能力产生数据，强调体系的完整性来保证数据的完整性。 2． cGMP检查的分类
在出现下列情况时需要实施现场检查：新的化合物实体出现；制药公司首次递交申请；有优先处理的新药或仿制药申请；制药公司出现某些异常情况后的“查因”现场检查；现有的cGMP状态不合格或者过去两年未进行现场检查。归纳起来，美国FDA对药物生产设施cGMP的现场检查通常可分为三大类：
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注册批准前检查（Pre-ApprovAl Inspection，PAI）
常规cGMP检查（Routine cGMP Inspection），例如每两年一次 查因调查”检查 （“For CAuse” Inspection）[3]
具体检查可能包含多种任务，包括核实上次检查的整改情况等。所有的检查都
要求遵循cGMP的规范要求。 3. cGMP的检查范围
3.1 现场的检查范围通常包括：原材料、包装材料、标签和成品仓库；生产车间；工艺用水的制备设施、质控实验室、洁净室空调净化系统等等。很重要的一点是会要求在所有区域观察操作员的工作活动，有可能和工作人员进行对话；可能在现场收集产品的物理样品，检查和复制原始文件。调查中检查员通常使用笔记本、影印、照相机拍照、便携式电脑现场输入信息等方式记录其现场观察结果。 3.2 文件检查：FDA检查官现场检查文件的种类和范围一般可归纳如下：
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FDA的检查员在接受检查任务后从FDA的文件管理办公室领取一份申报企业的DMF文件，事先仔细阅读，熟悉接受检查的制药企业的全面情况。FDA检查员到达企业现场后，在整个的检查过程里不断地把DMF中所描述的情况和现场的实际情况进行核对。在现场的文件检查可能涉及：
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生产批记录；
化学生产和控制CMC的所有相关信息； 验证报告； 药物研发报告； 变更控制；
偏离记录和采取措施等； 设施设施的安装和运行确认等； 企业组织结构图； 产品目录； 企业场地规划图； 公用设施图； 稳定性测试数据； 标准操作规程； 培训记录等。
4. cGMP的检查的方式
cGMP检查时，检查官员必需和和企业人员进行充分的交流如：FDA检查员会出席和中方一起召开的准备会议，检查期间会和陪同人员及车间操作人员交流，组织召开检查后总结会等。其检查方式为：每次两位检查员，分别来自地区办公室，和CDER药物评价中心。在企业通常停留4～5天。通常的程序为： ① 预备会议（见面会），约半天； ② 现场检查，约一天半或两天； ③ 文件检查，约一天至一天半； ④ 总结会议，约一天。
检查过程中检查员可能单独分头行动也可能共同检查现场。现场检查员在对企业的情况充分了解的基础上，也可以作出不需要继续进行检查的决定，但需要通知CDER药物评审和研究中心。
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第二节 美国FDA的药品申请批准前GMP检查的执行流程
1. FDA的CDER部门和地区办公室的简要介绍
人用药品的审批工作由FDA下属的药物评审与研究中心负责。中心通过保证上市药品的安全性和有效性，以及药品的内在质量、功效与说明书、标签相符来促进和保护美国人民的健康。因此，除进行药品上市前的评审外，CDER还负责监控美国市场上一万多种药物上市后是否继续保持质量标准。
药物评审与研究中心CDER，是FDA八个分部中最大的中心。过去十年里，它多次被重组以减少组织层次，改进评审速度和质量。评审药物的工作涉及多学科，科学技术性极强。且评审结论所用的逻辑又是针对某药物的特殊情况。CDER一直在致力于建立统一政策，维护药品评审标准的一致性，可以参阅其系列指导性文件《政策和程序指南》。CDER还建立“良好评审操作规程”，致力于评审流程的规范化。目前CDER由九个业务办公室组成：①行政项目办公室；②创新药办公室；③药物流行病学和统计科学处；④总务处；⑤执法办公室；⑥医药科学办公室； ⑦临床药理和生物药理办公室；⑧医药政策办公处；⑨药物批准后安全性办公室。
其中和药品审评直接相关的部分为：创新药办公室；药物流行病学和统计科学处；临床药理和生物药理办公室；执法办公室；医药科学办公室，仿制药审评归该办公室管理。其中执法办公室审核现场检查的报告。
药品cGMP的现场检查，包括人用药品和兽药的生产、生物制品的生产以及医疗器械的生产都是由FDA局长直属法规事务办公室（Office of RegulAtory AffAir，ORA）下设的现场检查处（Division of Field InvestigAtion）和各州的地区办公室 (District Offices) 安排人员具体执行。FDA地区办公室隶属于法规事务部（FDA的一个中心，负责执行针对所有药物、医疗器械和食品的设施的GMP检查），执行要求的现场检查并根据检查结果向CDER的执法办公室提供建议（阻止批准或建议批准）。
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