中试样品要求进行全检，并出具检验报告。 4 留样：
中试三批样品均进行加速40℃（如果40℃不稳定时需进行30℃，建议同时放置两个温度条件），长期25℃条件下的留样。
五、质量研究
在药品研发中，质量研究是重点。参考指导原则，现将质量研究分成四个部分：质量研究项目的选择及方法初步确定；质量标准的方法学验证；质量对比研究；质量标准的制订。
1、质量研究项目的选择及方法初步确定。
遵循“就高不就低”的原则。结合所查询的产品质量标准（原料药标准、原研标准、国内首仿标准、药典标准）、药典对具体剂型的要求以及预试验的结果，确定出质量标准草案。对于国家药品标准中收载的项目，首先应考虑选用标准中收载的检测方法；如果国家药品标准中未收载，应查找文献并结合试验摸索合适的检测方法；对于有多种检测方法并存的情况，应通过初步的对比试验来确定方法。
例如：有关物质检测方法多种并存时，如果能获取杂质对照品，则用杂质对照品来确认方法的可行性，要求有效检出、分离度、系统适用性等符合要求。如没有杂质对照品，可做一强制降解试验，来初步判定检测方法的可行性，要求降解杂质的有效检出、系统适用性、物料平衡等符合要求。
2、质量标准的方法学验证：
具体分为两个方面：方法的初步验证和系统的方法学验证。 2.1 质量标准的初步验证（在中试之前完成）：
在配合处方工艺筛选检验时，就是质量标准初步验证的过程。例如辅料相容性试验、参比制剂与小试产品的对比检验、小试产品的影响因素试验等，可以对方法的可行性进行一个初步的判断。
此阶段方法学研究偏重于验证国家标准中的检测方法和条件是否适用，重点考察方法的专属性和准确度。如方法学研究结果显示方法不适用，应首先分析
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原因，通过调整处方工艺等以使方法适用；在原因无法确认的一些极端条件下，才考虑建立新的检测方法，但新方法首先要按照化学药物质量控制研究相关指导原则进行研究，还需通过比较研究证实与原方法具有同等的控制效果。 2.2 系统的方法学验证：
在初步验证的基础上，需对质量标准进行系统的方法学验证。方法学验证所用样品应采用一定试制规模的样品（可以理解为中试产品）。其中重点是有关物质、含量、溶出度、微生物检验的方法学验证。
系统的方法学验证内容可参考CDE《化学药品质量研究分析方法学验证指导原则》进行，验证可接受标准可参考CDE相关的电子刊物：
（1）有关物质验证的内容及可接受标准：
参考CDE电子刊物《有关物质分析方法验证的可接受标准简介》（黄晓龙，20060208），有关物质检查方法进行验证时的供参考的可接受标准如下：
A．准确度
该指标主要是通过回收率来反映。验证时一般要求根据有关物质的定量限与质量标准中该杂质的限度分别配制三个浓度的供试品溶液各三份（例如某杂质的限度为0.2%，则可分别配制该杂质浓度为0.1％、0.2％和0.3％的杂质溶液），空白辅料量为100%，分别测定其含量，将实测值与理论值比较，计算回收率，并计算9个回收率数据的相对标准差（RSD）。
该项目的可接受的标准为：各浓度下的平均回收率均应在80%-120%之间，如杂质的浓度为定量限，则该浓度下的平均回收率可放宽至70%-130%，相对标准差应不大于10%。
B．线性
线性一般通过线性回归方程的形式来表示。具体的验证方法为：在定量限至一定的浓度范围内配制6份浓度不同的供试液，分别测定该杂质峰的面积，计算相应的含量。以含量为横坐标（X），峰面积为纵坐标（Y），进行线性回归分析。
可接受的标准为：回归线的相关系数（R）不得小于0.990，Y轴截距应在100％响应值的25％以内，响应因子的相对标准差应不大于10%。
C．精密度
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① 重复性：配制6份杂质浓度（一般为0.1%）相同的供试品溶液，由一个分析人员在尽可能相同的条件下进行测试，所得6份供试液含量的相对标准差应不大于15%。
② 中间精密度：配制6份杂质浓度（一般为0.1%）相同的供试品溶液，分别由两个分析人员使用不同的仪器与试剂进行测试，所得12个含量数据的相对标准差应不大于20%。
D．专属性
可接受的标准为：空白对照应无干扰，该杂质峰与其它峰应能完全分离，分离度不得小于2.0。主峰纯度应该符合要求。进行酸、碱、氧、高温、光照等条件下的破坏试验，分离度也应符合要求。
E．检测限
杂质峰与噪音峰信号的强度比应不得小于3。 F．定量限
杂质峰与噪音峰信号的强度比应不得小于10。另外，配制6份最低定量限浓度的溶液，所测6份溶液杂质峰保留时间的相对标准差应不大于2.0%，峰面积的相对标准差应不大于5.0%。
G．耐用性
分别考察流动相比例变化±5％、流动相pH值变化±0.2、柱温变化±5℃、检测波长变化±5nm、流速相对值变化±20％以及采用三根不同批号的色谱柱进行测定时，仪器色谱行为的变化，每个条件下各测试两次。可接受的标准为：各杂质峰的拖尾因子不得大于2.0，杂质峰与其他成分峰必须达到基线分离；各条件下的杂质含量数据（n=6）的相对标准差应不大于2.0%，杂质含量的绝对值在±0.1％以内。
H、系统适应性
配制6份相同浓度的杂质溶液进行分析，该杂质峰峰面积的相对标准差应不大于2.0%，保留时间的相对标准差应不大于1.0%。另外，杂质峰的拖尾因子不得大于2.0，理论塔板数应符合质量标准的规定。 I．溶液稳定性
按照分析方法分别配置对照品溶液与供试品溶液，平行测定两次主成分与杂
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质的含量，然后将上述溶液分别贮存在室温与冰箱冷藏室（2~8℃）中，在1、2、3、5和7天时分别平行测定两次主成分与杂质的含量。
可接受的标准为：主成分的含量变化的绝对值应不大于2.0%，杂质含量的绝对值在±0.1％以内，并不得出现新的大于报告限度的杂质。
（2）含量检测验证的内容及可接受标准：
参考CDE电子刊物《含量测定分析方法验证的可接受标准简介》（黄晓龙，20060120），含量测定方法进行验证时的供参考的可接受标准如下：
A．准确度
该指标主要是通过回收率来反映。验证时一般要求分别配制浓度为80％、100％和120％的供试品溶液各三份，空白辅料量为100%，分别测定其含量，将实测值与理论值比较，计算回收率。
可接受的标准为：各浓度下的平均回收率均应在98.0%~102.0%之间，9个回收率数据的相对标准差（RSD）应不大于2.0%。
B．线性
线性一般通过线性回归方程的形式来表示。具体的验证方法为：在80％至120％的浓度范围内配制6份浓度不同的供试液，分别测定其主峰的面积，计算相应的含量。以含量为横坐标（X），峰面积为纵坐标（Y），进行线性回归分析。
可接受的标准为：回归线的相关系数（R）不得小于0.998，Y轴截距应在100％响应值的2％以内，响应因子的相对标准差应不大于2.0%。
C．精密度
① 重复性：配制6份相同浓度的供试品溶液，由一个分析人员在尽可能相同的条件下进行测试，所得6份供试液含量的相对标准差应不大于2.0%。
② 中间精密度：配制6份相同浓度的供试品溶液，分别由两个分析人员使用不同的仪器与试剂进行测试，所得12个含量数据的相对标准差应不大于2.0%。
D．专属性
可接受的标准为：空白对照应无干扰，主成分与各有关物质应能完全分离，分离度不得小于2.0。以二极管阵列检测器进行纯度分析时，主峰的纯度因子应大于980。
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E．检测限
主峰与噪音峰信号的强度比应不得小于3。 F．定量限
主峰与噪音峰信号的强度比应不得小于10。另外，配制6份最低定量限浓度的溶液，所测6份溶液主峰的保留时间的相对标准差应不大于2.0%。
G．耐用性
分别考察流动相比例变化±5％、流动相pH值变化±0.2、柱温变化±5℃、流速相对值变化±20％时，仪器色谱行为的变化，每个条件下各测试两次。可接受的标准为：主峰的拖尾因子不得大于2.0，主峰与杂质峰必须达到基线分离；各条件下的含量数据（n=6）的相对标准差应不大于2.0%。
H、系统适应性
配制6份相同浓度的供试品溶液进行分析，主峰峰面积的相对标准差应不大于2.0%，主峰保留时间的相对标准差应不大于1.0%。另外，主峰的拖尾因子不得大于2.0，主峰与杂质峰必须达到基线分离，主峰的理论塔板数应符合质量标准的规定。
（3）溶出度验证的内容及可接受标准：
参考CDE电子刊物《化学药品普通口服固体制剂溶出度方法验证易忽视的几个问题》（郑国钢，20071106）、《化学药品溶出度方法研究》（唐素芳，20040420）。对于特殊制剂（如缓控释制剂）还可参考《对仿制药“两座大山”的深入解析—溶出度和释放度部分》（上海药检所谢沐风）。
完整的溶出度方法验证主要包括以下内容：溶出介质及介质体积的选择；溶出方法（转篮法或桨法）及其转速的选择；溶出量测定方法的验证；溶出度均一性试验（批内）、重现性试验（批间）等。 A、溶出介质的选择：
通常情况下，溶出介质选自（水、0.1mol/L盐酸、缓冲液（pH值3~8）、人工胃液或人工肠液）；若遇到难溶性药物，需在介质中加适量有机溶剂如异丙醇、乙醇或加分散助溶剂如十二烷基硫酸钠（0.5%以下）、吐温等，应有文献依据，并尽量选用低浓度。通过测定药物在不同介质中的溶出曲线（通常应测定至
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