药物全部溶出）来选择适宜的溶出介质。
B、溶出介质的体积选择：
溶出介质的体积需使药物符合漏槽条件，大杯法（第一、二法）常用体积为500~1000ml，小杯法（第三法）常用体积为100~250ml。
C、转篮法与桨法的选择：
一般情况下，片剂多选择桨法，转篮法多用于胶囊剂或漂浮的制剂。 D、转速的选择：
对于普通制剂，转篮法转速一般选择50rpm~100rpm，桨法转速一般选择50rpm~75rpm（小杯法一般为35~50rpm）。对于干混悬剂，通常选择25rpm~50rpm。
转速过快，可能会导致对不同制剂溶出行为的区分能力差，所以不推荐选择过高转速，转速的选择应以能区分不同处方和生产工艺的产品为宜。但是如果通过对其他转速条件下和上述常规转速条件下溶出度数据比较或其他试验的支持，证明改变转速是必须的，也可以选择其他转速。例如，如采用桨法、50rpm发现制剂存在结块、堆积现象，可以将转速提高为75rpm以减少堆积，再经过充分研究的基础上，选择100rpm也是可以的。
E、溶出度测定方法的验证：
方法学验证内容与含量测定基本相同，应进行包括准确度（回收率）、精密度、专属性（辅料、胶囊壳等的干扰试验）、线性、耐用性、均一性试验等。
① 溶出量测定方法学验证中范围与含量测定不同。含量测定范围为测试浓度的80％~120％（回收率高、中、低常设为80％、100％、120％），对于溶出度，范围规定为限度的±20％（回收率高、中、低常设为50％、限度浓度、100％）。
② 测定干扰2%以下可忽略不计，2~5%可考虑在限度上适当提高，超过5%以上测定方法不可取。
③ 进行溶出度批内均一性试验（考察同一批样品的溶出曲线）和批件均一性试验（考察至少3批样品的溶出曲线），结果需均一。
F、取样点和限度的确定：
可间隔15分钟取样，或间隔5或10分钟取样，以产生足够的样本量，直至药物溶出85％以上或达到溶出平台，得到完整的溶出曲线。一般根据原研标准、国内首仿标准、药典标准或者FDA溶出度数据库等资料确定质量标准中的溶出
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度的取样时间点及限度。
对于不能获取参考质量标准的，通过溶出度批内、批件均一性试验，确定合理的溶出度测定取样点和限度。
F、滤膜吸附的验证
中国药典溶出度测定法对微孔滤膜的规定为“滤孔应不大于0.8μm，并使用惰性材料制成的滤器，以免吸附活性成分或干扰分析测定”。工作中常用滤膜有水系和有机系两种，滤膜孔径0.22、0.45μm。水系微孔滤膜通常为混合纤维素酯滤膜(WX)，有机系微孔过滤膜有尼龙（N6、N66）滤膜、聚偏氟乙烯（PVDF）滤膜、聚四氟乙烯（PTFE）滤膜等。
判定吸附与否的方法可采用：(1)取溶出液过滤，舍去不同体积的初滤液后测定，观察响应值的变化，了解被测药物与滤膜的吸附情况。(2)取样后，一部分不过滤，直接采用高速离心，取上清液测定。另一部分采用过滤法，取所得的续滤液测定，考察两者间测定数据的差异。(3)取对照品溶液，经滤膜过滤后，与原溶液进行比较，观察测定前后数据的变化。
一般认为吸附量在2%以下时可忽略不计，超过2%建议或在质量标准中明确注明滤膜规格或滤膜预处理方法（如煮沸1.5 h）、增加初滤液量（常规为5ml）或规定样品高速离心后取上清液测定。 G、其他
溶出度方法验证除按规定的条件外，还应注意介质的脱气、温度控制，以及取样位置等考察。
（4）微生物检验方法学验证：
可委托进行新产品的微生物检验方法学验证。
3、质量对比研究（采用中试产品）：
质量对比研究是判断自制药与参比制剂质量 “一致性”或“等同性”的重要方法，可以全面了解产品的质量特征，为自制品注册标准的建立提供依据。 3.1 溶出曲线对比研究：
一般采用在3种以上溶出介质（水、0.1mol/L盐酸、缓冲液（pH值3~8））
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中的溶出曲线对比的方法，用f2因子法（f2>50）来比较原研药和自制品的曲线相似性（如果自制品及参比制剂在15min时均能溶出85%以上则视为已相似）。
注意事项：
① 用于比较的两种制剂含量差值应在5%以内。
② 计算时所选取的时间点间隔无需相等，但两制剂所取时间点必须一致；且计算时间点应不少于 3个；由于该计算结果有依赖于比较时间点个数的特性，故在溶出率 85%以上的时间点应不多于一个。溶出量应按累计溶出量来计算。
③ 除 0时外，第一选取时间点溶出结果的变异系数应不得过 20%，自第二时间点至最后时间点溶出结果的变异系数应不得过10%。如超出，应从仪器适用性或样品均一性的角度考虑予以解决。
3.2 杂质的对比研究（此项内容可与方法学验证同做）：
对于有关物质检查，由于原料药制备工艺、制剂处方工艺的不同，仿制药的杂质种类和被仿制药可能不同，因此要求进行对比研究，分析仿制药和被仿制药中杂质的种类和含量情况。
① 可通过强制降解试验及影响因素试验的对比研究，来比较自制品与原研药的杂质种类、降解途径及杂质大小。
② 对于复方制剂来讲，首先应对杂质进行归属。采用方法：分别做单个原料、空白辅料及制剂的强制降解试验。
要求如下：
如果研制产品中杂质的含量超出了国家标准规定，或者研制产品中含有已上市产品中未含有的新杂质，则建议首先通过改进处方工艺降低杂质含量或种类，使不高于被仿制药。否则需要分析杂质的安全性并提供有关数据，必要时应进行相关的安全性试验。如果国家标准中未规定杂质检查或限度，研制产品的杂质含量不能明显高于已上市的同品种的杂质实测值，杂质种类也不得更多，否则也需要分析杂质的安全性并提供有关数据，必要时应进行相关的安全性试验。 3.3 检测方法的对比研究（与方法学验证同时进行）：
如研究发现国家药品标准中一些检测方法不适用于研制产品，为进一步验证是检测方法存在问题，还是研制产品自身存在质量问题，可以采用参比制剂进行对比研究。
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4、质量标准的制定（结合对比研究结果、稳定性研究结果制定）：
分别制订货架期标准及放行标准，即注册标准和内控标准。
六、稳定性研究
1、影响因素试验
取自制品（有条件的可以将参比制剂同时进行），一般包括高温（60或40度）、高湿（92.5%、75%）、光照试验。分别于第5天和第10天取样检测，重点考察性状、含量、有关物质，高湿增加吸湿增重项。 2、包材相容性试验（可以与影响因素试验同时进行）
包材的选择参考原研制剂，最好与原研材质相同。对于口服固体制剂，用拟定的包装做加速试验及长期试验即可。 3、加速试验：
取中试以上规模的样品，采用拟上市包装进行，建议在比长期试验放置温度至少高15℃的条件下进行，具体温度，可以参考原研药的说明书中贮藏一项。一般可选择 40℃±2℃、RH75％±5％条件下进行 6 个月试验。在试验期间第 0、1、2、3、6个月末取样检测考察指标。如在 6 个月内供试品经检测不符合质量标准要求或发生显著变化，则应在中间条件 30℃±2℃、RH65％±5％同法进行 6个月试验。
为了降低时间风险，建议加速条件40℃及中间加速条件30℃同时放置稳定性。
4、长期试验：
取中试以上规模样品，采用拟上市包装进行在 25℃±2℃、RH60％±10％条 件进行试验，取样时间点为0月、3月、6月、9月、12月、18月、24月、36月。
5、稳定性研究结果的评价
根据稳定性研究的结果，结合原研药的情况，确定包装材料、贮藏及有效期。 注意：加速6个月、长期12个月、24个月、36个月时除了进行常规稳定性项目检验外，需取样进行微生物限度检测。
申请注册时，仿制药一般应提供不少于6个月的稳定性研究资料，新药要求
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不少于12个月。
七. 工艺验证及清洁验证 1. 工艺验证批量：
根据法规要求和公司现状拟定中试批量。建议工艺验证生产所用设备应和将来大生产所用设备相同、批量一致。 2. 工艺验证开始前应具备条件
根据中试生产结果以及质量部现行文件版本要求，将中试文件（工艺规程、SOP、批记录；原辅料、中间体、成品质量标准、检验SOP、检验记录）升级为工艺验证文件，并撰写工艺验证方案、清洁验证方案。所有文件均需获得审核批准后方可实施。
采购物料并申请按照质量标准检验，出具检验报告书。
确认生产、时间、场地、人员和设备，提交工艺验证生产申请，并对相关人员进行文件培训及考核。 3. 工艺验证生产：
用确定的工艺在车间进行3批生产；填写生产批记录；撰写工艺验证报告和清洁验证报告。
工艺验证样品要求进行全检，并出具检验报告。 4. 稳定性：
工艺验证样品同样要求进行稳定性研究，进行长期25℃条件下的考查。 5. 文件升级
根据工艺验证结果，对相关文件进行完善升级，以迎接生产现场检查。
八. 申报资料
1、综述资料（《注册管理办法中》附件2的1~6号资料） （1）药品名称。
（2）证明性文件。需科技查新报告，一般在稳定性试验中期委托查询。 （3）立题目的与依据（在完成前期文献检索后即可撰写，撰写要求可参考CDE相关技术指导原则）。
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