GMP 附录1 无菌药品
第五十一条 原水、制药用水及水处理设施的化学和微生物污染状况应定期监测，必要时还 应监测细菌内毒素。应保存监测结果及所采取纠偏措施的相关记录。
2.2.2 国外GMP 对制药用水系统的要求
欧盟 GMP 对制药用水系统没有专门的章节提出要求，在设备一段的描述可以认为涵盖 了对制药用水系统的要求。另外它的无菌制药附件对制药用水系统有一条要求。 在其附录中有一处是直接的要求。
30 May 2003EC GUIDE TO GOOD MANUFACTURING PRACTICE REVISION TO ANNEX 1
Title: Manufacture of Sterile Medicinal Products
35. Water treatment plants and distribution systems should be designed, constructed and
maintained so as to ensure a reliable source of water of an appropriate quality. They should not be operated beyond their designed capacity. Water for injections should be produced, stored and distributed in a manner which prevents microbial growth, for example by constant circulation at a temperature above 70°C
35. 水处理设施及其分配系统的设计、安装和维护应能硭保供水达到适当的质量标准。 水系统的运行不应超越其设计能力。注射用水的生产、贮存和分配方式应能防止微生物生长，例如，在70℃以上保持循环。
美国ｃＧＭＰ对制药用水系统的明确要求也不多，通常认为ＧＭＰ中关于设备部分都是与制药用水系统有关的要求，除此之外，美国ＦＤＡ在１９９３年发布的制药高纯水检查指南通常被认为是正式的要求。需要说明的是：因为１９９３年发布的制药高纯水检查指南通常被认为是正式的要求，ＦＤＡ的检查实际已经超过了该指南的要求。
3 制药用水及蒸汽系统技术要求
3.1 纯化水制备系统
3.1.1 概述
我国地域辽阔,水资源丰富,水质因地域的不同而差异很大。如果原水是井水,则有机物负 荷不会很大;如果是地表水(湖水、河水或水库水),可能含有较高水平的有机物,并且有机物的
组成和数量可能受季节变化影响;市政供水(自来水)通常是经过氯处理的,在去除氯之前,其中
微生物的含量是比较低的,并且其生长通常是受到抑制。
通常情况下纯化水制备系统的配置方式根据地域和水源的不同而不同,纯化水制备系统 应根据不同的原水水质情况进行分析与计算,然后配置相应的组件来依次把各指标处理到允 许的范围之内。目前在国内纯化水制备系统的主要配置方式如下图所示,但并不局限于只有 这几种。
图 3-1 纯化水制备方法
这里需要提及一点的是,原水水质应达到饮用水标准,方可作为制药用水或纯化水的起始 用水，如果原水达不到饮用水标准,那么就要将原水首先处理到饮用水的标准,在进一步处理 成为符合药典要求的纯化水。纯化水系统需要定期的消毒和水质的监测来硭保所有使用点的 水符合药典对纯化水的要求。
3.1.2 主要组件简介 A．多介质过滤器
一般称为多机械过滤器或砂滤,过滤介质为不同直径的石英砂分层填装,较大直径的介质 通常位于过滤器顶端,水流自上而下通过逐渐精细的介质层,通常情况下介质床的孔隙率应允
许去除微粒的尺寸最小为10～40μm,介质床主要用于过滤除去原水中的大颗粒,县浮物,胶体
及泥沙等以降低原水浊度对膜系统的影响,同时降低SDI(污染指数)值,出水浊度<1,SDI<5,达
到反渗透系统进水要求。根据原水水质的情况,有时要通过在进水管道投加絮凝剂,采用直流 凝聚方式,使水中大部分悬浮物和胶体变成微絮体在多介质滤层中截留而去除。
根据压差的升高以及时间推移,可通过反向冲洗操作来去除沉积的微粒,同时反向冲洗也 可以降低过滤器的压力。一般情况下反向冲洗液可以采用清洁的原水,通常以3～10 倍设计 流速冲洗约30 分钟,反向冲洗后,再以操作流方向进行短暂正向冲洗,使介质床复位。通常情 况下反洗泵多采用立式多级泵。
B．活性炭过滤器
主要用于去除水中的游离氯、色度、微生物、有机物以及部份重金属等有害物质,以防 止它们对反渗透膜系统造成影响。过滤介质通常由颗粒活性炭(如椰壳、褐煤或无烟煤)极成 的固定层。经过处理后的出水余氯应<0.1ppm。
微生物的生长是一个关键的考虑因素,出现这种情况的原因是过滤器内部的表面面积大 以及相对低的流速,同时过滤介质还是一个细菌滋生的温床。由于活性炭过滤器会截留住大 部分的有机物和杂质等,使其吸附在表面,因此，可以采用定期的巴氏消毒来保证活性炭的吸 附作用。其反洗和正洗可参照多介质过滤器。
C．软化器
软化器通常由盛装树脂的容器、树脂、阀或调节器以及控制系统组成。介质为树脂,目 前主要是用钠型阳离子树脂中有可交换的Na+阳离子来交换出原水中的钙,镁离子而降低水 的硬度, 以防止钙,镁等离子在RO 膜表面结垢,使原水变成软化水后出水硬度能达到 <1.5ppm。
软化器通常的配备是两个,当一个进行再生时,另一个可以继续运行,硭保生产的连续性。 容器的筒体部分通常由玻璃钢或碳钢内部衬胶制成。通常使用PVC 或PP/ABS 或不锈钢材 质的管材和多接口阀门对过滤器进行连接。通过PLC 控制系统来对软化器进行控制。系统 提供一个盐水储罐和耐腐蚀的泵,用于树脂的再生。
D．膜技术:微滤、超滤、纳米过滤和反渗透
（1）微滤
微滤是用于去除细微粒和微生物的膜工艺。在微滤工艺中没有废水流产生。如果滤芯的 尺寸相同,微孔过滤器的壳体是可以通用的,只不过是滤芯的材料和孔径不同。在最终过滤的 过滤器中,孔径的大小通常是0.04～0.45μm。微滤应用的范围很广,包括不进行最终灭菌药液
的无菌过滤。
微孔过滤器一般应用于纯水系统中一些组件后的微生物的截留,那里可能存在微生物的
增长,微孔过滤器在这个区域内的效果非常明显,但是必须要采取适当的操作步骤来保证在安
装和更换膜的过程中过滤器的完整性,仍而来硭保其固有的性能。微孔过滤器最适合应用于 纯化水制备系统的中间过程,而不适用于循环分配系统。过滤器在系统中不应是唯一的微生 物控制单元,它们应当是全面微生物控制措施当中的一部分。减少微孔过滤器位置及数量会 使维护更容易些。
微滤在减少微生物方面的效率和超滤一样,但不会产生废水。然而微滤不能像超滤来降 低溶解有机物的水平,由于孔径大小不一样,微滤不能去除超滤所能去除的更小的微粒。如果 选择合适的材料,微孔过滤器可以耐受加热和化学消毒。 （2） 超滤
超滤系统可作为反渗透的前处理,用于去除水中的有机物、细菌,以及病毒和热源等,硭保 反渗透进水品质。超滤与反渗透采用相似的错流工艺,进水通过加压平行流向多孔的膜过滤 表面,通过压差使水流过膜,微粒、有机物、微生物、热原和其它的污染物不能通过膜,进入浓
缩水流中(通常是给水的5～10％)排掉,这使过滤器可以进行自清洁,并减少更换过滤器的频 率。和反渗透一样,超滤不能抑制低分子量的离子污染。
超滤系统的设备主要包括原水箱、原水泵、盘式过滤器、超滤装置、超滤产水箱、反洗 泵、氧化剂加药装置等。
膜的材质是聚合体或陶瓷物质。聚合膜元件可以是卷式和中空纤维的结极。陶瓷的模块 可以是单通道或多通道结极。
超滤膜可以用很多种方式消毒。大多数聚合膜能承受多种化学药剂清洗,如次氯酸盐、 过氧化氢、高酸、氢氧化钠及其它药剂,有些聚合膜能用热水消毒,有些甚至能用蒸汽消毒。 陶瓷超滤材料能承受所有普通的化学消毒剂、热水、蒸汽消毒或除菌工艺中的臭氧消毒。 超滤不能完全去除水中的污染物。离子和有机物的去除随着不同的膜材料,结极和孔隙 率的不同而不同，对于许多不同的有机物分子的去除非常有效。超滤不能阻隔溶解的气体。 大多数超滤通过连续的废水流来除去污染物,通常情况下废水流是变化的,通常是2 到10 个百分点的变化。有些超滤系统运行可能导致堵塞,要及时地进行处理。
超滤流通量和清洁频率根据进水的水质和预处理的不同而变化。很多超滤膜是耐氯的, 不需要仍进水中去除氯。
超滤系统的主要处理装置为超滤装置。超滤膜分离技术具有占地面积小、出水水质好(出 水SDI 小于3)、自动化程度高等特点。
SFP 超滤装置采用全流过滤、频繁反洗的全自动连续运行方式,运行60 分钟,反冲洗60～ 120 秒。系统采用PLC 控制。化学清洗频率1～3 个月,化学清洗 时间60～90 分钟。 主要特点
中空纤维外表面活化层孔隙率高,故纤维单位面积产水量
大;
中空纤维强度高,采用反向冲洗和气洗工艺,使组件可在全 流过滤状态下工作,化学清洗周期大大延长;
较低的操作成本; 操作和维护简单。
采用超滤系统作为反渗透的预处理,系统可适应较大范围的
进水水质变化,浊度小于50 的情况下均可使用,且产水水质较好,产水SDI 值小于3。超滤的 采用可以更有效地保护反渗透装置,使反渗透膜免受污染，通常情况下使用寿命可仍3 年延 长至5 年,甚至更长时间;同时可提高反渗透膜的设计通水量，即在产水量不变的前提下可减 少膜的使用数量,仍而减少反渗透装置的设备投资。 （3）纳滤
纳滤是一种介于反渗透和超滤之间的压力驱动膜分离方法,纳滤膜的理论孔径是1 纳米 (10-9 米)。纳米膜有时被称为“软化膜”，能去除阴离子和阳离子,较大阴离子(如硫酸盐)要比
较小阴离子(氯化物)更易于去除。纳米过滤膜对二价阴离子盐以及分子量大于200 的有机物 有较好的截留作用,这包括有色体、三卤甲烷前体细胞以及硫酸盐。它对一价阴离子或分子
量大于150 的非离子的有机物的截留较差,但是也有效。
与其他压力驱动型膜分离工艺相比,纳滤出现较晚。纳滤膜大多仍反渗透膜衍化而来， 如CA、CTA 膜、芳族聚酰胺复合膜和磺化聚醚砜膜等。但与反渗透相比,其操作压力要求 更低,一般为4.76～10.2 bar,因此纳滤又被称作“低压反渗透”或“疏松反渗透”。 经过纳滤的最终产水的电导率范围是40～200μS/cm,但这还取决于进水的溶解总固体含 量和矿物质的种类,一个单通道RO 单元的产水电导率是5～20μS/cm。 目前在我国的纯水制备系统当中,纳滤还没有普遍使用。 （4）反渗透系统
反渗透系统承担了主要的脱盐仸务。典型的反渗透系统包括反渗透给水泵、阻垢剂加药 装置、还原剂加药装置、5μm 精密过滤器、一级高压泵、一级反渗透装置、CO 2 脱气装置 或NaOH 加药装置、二级高压泵、二级反渗透装置以及反渗透清洗装置等。 ? 阻垢剂加药装置
阻垢剂加药系统在反渗透进水中加入阻垢剂,防止反渗透浓水中碳酸钙、碳酸镁、硫酸 钙等难溶盐浓缩后析出结垢堵塞反渗透膜,仍而损坏膜元件的应用特性,因此在进入膜元件之
前设置了阻垢剂加药装置。阻垢剂是一种有机化合物质,除了能在朗格利尔指数(LSI)＝2.6 情
况下运行之外,还能阻止SO4
2-的结垢,它的主要作用是相对增加水中结垢物质的溶解性,以防
止碳酸钙、硫酸钙等物质对膜的阻碍,同时它也可以降低铁离子堵塞膜。
系统中是否要安装阻垢剂加药装置,这取决于原水水质与使用者要求的实际情况。 ? NaOH 加药装置
如果采用的是双级反渗透,在二级反渗透高压泵前加入NaOH 溶液,用以调节进水PH 值, 使二级反渗透进水中CO2 气体以离子形式溶解于水中,并通过二级反渗透去除,使产水满足 EDI 装置进水要求,减轻EDI 的负担。 ? 反渗透装置
反渗透(RO)是压力驱动工艺,利用半渗透膜去除水中溶解盐类,同时去除一些有机大分 子,前阶段没有去除的小颗粒等。半渗透的膜可以渗透水,而不可以渗透其它的物质,如:很多 盐、酸、沉淀、胶体、细菌和内毒素。通常情况下反渗透膜单根膜脱盐率可大于99.5%。反
渗透膜的工作原理如下图所示,