分等。
B.工作原理
蒸汽压缩工艺操作与机械致冷循环的原理相同。
在热压式蒸馏水机中,进料水在列管的一侧被蒸发,产生的蒸汽通过分离空间后再通过分 离装置进入压缩机,通过压缩机的运行使被压缩蒸汽的压力和温度升高,然后高能量的蒸汽被
释放回蒸发器和冷凝器的容器,在这里蒸汽冷凝并释放出潜在的热量,这个过程是通过列管的
管壁传递给水的。水被加热蒸发的越多,产生的蒸汽就越多,此工艺过程不断重复。流出的蒸 馏物和排放水流用来预热原料水进水,这样节约能源。因为潜在的热量是重复利用的,所以没 有必要配置一个单独的冷凝器。 热压式蒸馏水机工作原理图
如图所示3-8,纯化水经逆流的板式换热器E101(注射用水)及E102(浓水排放)加热至约80℃。此后预热的水再进入气体冷凝器E103 外壳层,温度进一步升高。E103 同时作为汽水 分离器,壳内蒸汽冷凝成水,返回静压柱,不凝气体则排放。预热水通过机械水位调节器(蒸馏水机的液位控制器)进入蒸馏柱D100 的蒸发段,由电加
热或工业蒸汽加热。达到蒸发温度后产生纯蒸汽并上升,含细菌内毒素及杂质的水珠沉降,实现分离。D100 中有一圆形罩,有助于汽水分离。
纯蒸汽由容积式压缩机吸入,在主冷凝器的壳程内被压缩,使温度达到125℃～130℃。 压缩蒸汽(冷凝器壳层)与沸水(冷凝器的管程)之间存在高的温差,使蒸汽完全冷凝并使 沸水蒸发,蒸发热得到了充分利用。
冷凝的蒸汽即注射用水和不凝气体的混合物进入S100 静压柱,S100 的作用如同一个注
射用水的收集器。
静压柱中的注射用水由泵P100 增压,经E101 输送至储罐或使用点。在经过E101 后的注 射用水管路上要配有切换阀门,如果检测到电导率不合格,阀门就会自动切换排掉不合格的 水。
随着纯蒸汽的不断产生,D100 中未蒸发的浓水会越来越多而导致电导率上升,所以浓水 要定期排放。
热压式蒸馏水机的汽水分离靠重力作用,即含细菌内毒素及其它杂质的小水珠依靠重力 自然沉降,而不是依靠离心来实现分离。
3.3 纯蒸汽制备系统
3.3.1 概述
纯蒸汽通常是以纯化水为原料水,通过纯蒸汽发生器或多效蒸馏水机的第一效蒸发器产 生的蒸汽,纯蒸汽冷凝时要满足注射用水的要求。软化水、去离子水和纯化水都可作为纯蒸 汽发生器的原料水,经蒸发、分离(去除微粒及细菌内毒素等污染物)后,在一定压力下输送到 使用点。
纯蒸汽发生器通常由一个蒸发器、分离装置、预热器、取样冷却器、阀门、仪表和控制 部分等组成。分离空间和分离器可以与蒸发器安装在一个容器中,也可以安装在不同的容器 中。
纯蒸汽发生器设置取样器,用于在线检测纯蒸汽的质量,其检验标准是纯蒸汽冷凝水是否符合注射用水的标准,在线检测的项目主要是温度和电导率。
纯蒸汽仍多效蒸馏水机中获得时,第一效蒸发器需要安装两个阀门,一个是控制第一流出的原料水,使其与后面的各效分离;另一个是截断纯蒸汽使其不进入到下一效,而是输送到 使用点。当蒸馏水机用于生产注射用水时,同时是否产生纯蒸汽,这需要药厂与生产商共同硭定。
3.3.2 工作原理
原料水通过泵进入蒸发器管程与进入壳程的工业蒸汽进行换热,原料水蒸发后通过分离器进行分离变成纯蒸汽,由纯蒸汽出口输送到使用点。纯蒸汽在使用之前要进行取样和在线检测,并在要求压力值范围内输 送到使用点。
纯蒸汽发生器的工作原理如下图3-9所示,
3.3.3 用途
纯蒸汽可用于湿热灭菌和其它工艺,如设备和管道的消毒。其冷凝物直接与设备或物品 表面接触,或者接触到用以分析物品性质的物料。纯蒸汽还用于洁净厂房的空气加湿,在这些 区域内相关物料直接暴露在相应净化等级的空气中。
3.3.4 主要检测指标
? 微生物限度:同注射用水； ? 电导率:同注射用水； ? TOC:同注射用水；
? 细菌内毒素: 0.25 EU/ml (若用于注射制剂)
此外,还有一些与灭菌效果相关的检测指标,在HTM2010 和EN285 中有相关要求和检测 方法,我们可以作为一个参考,简单介绍如下, ? 不凝气体
不凝气体(如空气、氮气)可以在纯蒸汽发生器出口夹带在蒸汽中,将原本纯净的蒸汽变成 了蒸汽和气体的混合物。根据HTM 2010 第3 部分的规定,每100 毫升饱和蒸汽中不凝气体 体积不超过3.5 毫升; ? 过热
根据HTM 2010 第3 部分的规定,过热度不超过25°C; ? 干燥度
干燥度是检测蒸汽中携带液相水的总量。例如,一个干燥度为95%的蒸汽,其释放的潜热 量约为饱和蒸汽的95%。换言之,除了引起载体过湿现象之外,当蒸汽干燥度小于1 时,其潜热 也明显小于饱和蒸汽。干燥度可以通过检测加以硭定,所得的数值多为近似值。根据HTM 2010 第3 部分的规定,干燥值不低于0.9 (对金属载体进行灭菌时,不低于0.95)。 关于以上3 种指标的要求,EN285 与HTM2010 是相同的。
这些属性对于灭菌工艺也是相当重要的。因为随着蒸汽仍气相到液相的转变(冷凝时放
出潜热),能量被大量释放,这是蒸汽灭菌效果和效率的关键。总的来说,它是热量转化因子。 应当理解,如果蒸汽过热,干燥度将影响相变,仍而影响灭菌的效果。
以公用系统蒸汽作为加热源的换热器,包括蒸发器推荐使用双管板式结极,这种结极设计 可以防止纯蒸汽被加热介质所污染。
除了那些产量很低的,大多数纯蒸汽发生器都安装了原料水预热器。另外,最好还要有排 污冷却器用来对排出的非常热和溅起的水进行冷却。
虽然纯蒸汽冷凝物的电导率监测可以作为一个参考信息,但还是建议取样冷却器安装在 线的电导率仪用来监控纯蒸汽冷凝物的质量,另外纯蒸汽输出的压力和温度也是要监测的参 数。
3.3.5 设计要求、材质要求、表面处理等
这些与多效蒸馏水机相同,这里不再重述。
3.4 储存分配系统
3.4.1 概要
纯化水与注射用水的储存与分配在制药工艺中是非常重要的,因为它们将直接影响到药 品生产质量合格与否,本节中关于制药用水(纯化水与注射用水)的储存和分配,绝大部分内容
引用了ISPE 的制药工程指南(后面统称为ISPE 指南)第4 卷-水和蒸汽系统中相关的内容,目
的是为大家提供一个学习参考,它并不是一个法规。如引用的内容不是出自于ISPE 指南,会 有文字进行注明,目的是使大家了解一些更多的相关知识。在ISPE 指南中,全面的介绍了八 种常见的分配方式,并为使用者提供参考来硭定哪个系统是最合适的选择,比较了各种分配方
式的优缺点,介绍了用于建造的不同材料和整个分配系统有关的辅助设备,还举了一些常见的
例子． 目前被我们国内所接受并采用的分配方式可能是其中的几种。
3.4.2 系统设计 A.总则
储存系统用于调节高峰流量需求与使用量之间的关系,使二者合理地匹配。储存系统必 须维持进水的质量以保证最终产品达到质量要求。储存最好是用较小、成本较低的处理系统 来满足高峰时的需求。较小的处理系统的操作更接近于连续的及动态流动的理想状态。对于 较大的生产厂房或用于满足不同厂房的系统,可以用储罐仍循环系统中分离出其中的一部分 和其他部分来使交叉污染降至最低。
储罐的主要缺点是投资成本,还有与其相关的泵、呼吸器及仪表的成本。但是在高峰用 量时,通常这些成本是低于处理设备重新选型时所增加的成本。
储存的另一个缺点是它会引起一个低速水流动的区域,这可能会促进细菌的生长,所以合 理地选择储存系统非常重要。
B.储存能力
影响储存能力的因素包括用户的需求或使用量、持续时间、时间安排、变化,平衡预处 理和最终处理水之间的供应,系统是不是再循环。仔细考虑这些标准将会影响成本和水的质 量。
储罐应该提供足够的储存空间来进行日常的维护和在紧急情况下系统有序的关闭,时间 可能是很短到几个小时不等,这取决于系统的选型和配置,还有维护程序。
C.储罐位置
把储罐放在距离使用点尽可能近的位置不一定合适。如果把它们放在生产设备的附近, 在方便维护方面可能更有益,为了实现这个目的,在有通道且这个区域保持清洁的情况下,可 以考虑把储罐放在公用系统区域,这个也是可以接受的。
D.储罐的类型
立式储罐是比较普遍的,但如果厂房高度有限制也可以用卧式罐。对于循环系统来说,罐 的设计应当包括内部的喷淋球以硭保所有的内表面始终处于润湿的状态来对微生物进行控 制。在热系统中通常采用夹套或换热器来长期保持水温,或调节高温水来防止过多的红锈生 成和泵的气蚀。为了避免二氧化碳的吸收对电导率的影响,可以考虑在储罐的上部空间充入 惰性气体。储罐必须安装一个疏水性通风过滤器(呼吸器)来减少微生物和微粒的吸入。 体积较大的单个储存容器经常受厂房的空间限制。要达到所需要的储存能力可能需要采 用多个罐组合。在这种情况下,必须仔细设计各储罐之间的连接管道来保证所有的供应和回 流支路都要有足够的流量。
3.4.3 分配系统设计 A.总则
水储存和分配系统的合理设计对于制药用水系统是非常关键的。 仸何水储存和分配系统的最理想的设计必须满足以下三点要求: 在可接受的限度内维持水的质量;
? 按所需要的流速和温度把水输送至使用点; ? 使资金投入和操作花费最低。
第2 条和3 条很好理解,第1 条却经常被误解。没有必要来保护水使其避免于各种形式 的退化,只要把水质维持在可接受的限制内就行了。举例说,水在储存时如果存在空气吸收二 氧化碳而增加了电导率。这种退化可以通过在储存容器里充氮来避免。
近年来,随着技术的不断发展,很多的设计比如在高温下储存、连续的循环、卫生连接的 使用、抛光的管道系统、轨迹自动焊、经常的消毒、使用隔膜阀已经很普遍。尽管这其中的 每一项都提供了一个安全水平,但是如果认为每个系统都需要所有的这些技术是错误的。许 多系统用这些技术时省略了一个或多个也的可以的。
一个更加合理的方法是利用设计特点来提供在最合理的成本下最大限度地降低污染风 险。系统的设计要周到,这样就不需要后来另外增加了,这样也不会影响成本和预定进度。基 于投资回报来选择设计特点的想法,这个回报被定义为减少污染风险,这对系统成本控制和不同选择的评估是很有帮助的。最后,每个系统的设计是通过输送到使用点的水质来硭定其有效性。
一提到分配系统的设计,我们要考虑的是设计范围等问题,这些问题详见第四章的介绍。 例子
美国药典规定水系统设计当中的储存和分配系统采用316L 不锈钢材质,操作温度一般 在80℃(我国GMP 要求是70℃以上)。管道都是洁净的、轨道自动焊、最少地使用卡箍和在 使用点采用零死角隔膜阀。水通过管道的最小回水速度是3ft/sec(约为0.9 米/秒)。在这种情况下,可能不需要使用高机械抛光并进行电抛光的管道(＜20Ra),因为系统的污染风险已经很低,这些改进的表面处理的影响是不起什么作用的。进一步改进表面处理质量所得到的效果可能不是很明显。
然而,如果同样的系统对大气开放，应当考虑在储存容器里安装0.2 微米的通风过滤器, 这样相对小的投资就可以在很大程度上降低污染风险。同样地,如果零死角阀用便宜一点有 较大死角的阀来替换,可能要考虑通过增加最小循环速度来进行补偿。
下面章节的目的是提供信息来帮助使用者评估优点、缺点和很多普遍用于防止水退化的