化学药品6类 己酮可可碱缓释片 No.3
3、立题目的与依据
一、品种简述 1、基本情况
通用名称：己酮可可碱缓释片
英文名称：Pentoxifylline Sustaind-release Tablets 汉语拼音：Jitongkekejian huanshipian
化学名称：3,7-二氢-3,7-二甲基-1-（5-氧代己基）-1H-嘌呤-2,6-二酮 结构式：
分子式：C13H18N4O3 分子量：278.31
理化性质：己酮可可碱为白色粉末或颗粒；有微臭，味苦。在三氯甲烷中易溶，在水或乙醇中溶解，在乙醚中微溶。 2、药理作用及作用机制［1］
己酮可可碱可以改善红细胞的变形能力，降低纤维蛋白的浓度，抑制血小板聚集，从而改善缺血组织的微循环，但对中枢神经系统无刺激作用。 3、剂型、规格
本公司申报的己酮可可碱缓释片规格为0.4g，为市场已有规格。 4、适应症及用法用量［1］
本品用于脑部血循环障碍如暂时性脑缺血发作，中风后遗症。外周血循环障碍性疾病如血栓栓塞性脉管炎，间歇性跛行或静息痛。内耳循环障碍如突发性耳聋，老年性耳鸣及耳聋。眼部循环障碍，如糖尿病性视网膜动脉栓塞。
以下用药剂量指导适于成年人或体重超过50公斤的青少年：每次1片（相当于己酮可可碱400毫克），每日3次。每日最大给药剂量为3片（相当于己酮可可碱1200毫克）。对严重肾功能不全患者(肌酐清除率<10ml/min)，需降低本品剂量至
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正常用量的50-70%。己酮可可碱缓释片应在餐后，用适量水，完整送服，不可嚼碎。
5、国内外上市情况
己酮可可碱缓释片由赛诺菲制药1984年8月在美国上市，商品名“TRENTAL”，规格为400mg，目前有多家公司生产的产品在世界多个国家上市，国内由德国Merckle GmbH进口，商品名“瑞潘通”，但德国Merckle GmbH公司生产批件于2008年12月到期后就不再重新申请注册，因此国内无法购买到“瑞潘通”。目前国内只有石药集团欧意药业有限公司获得生产批件，因为无法购买原研产品，本品开发时选择了美国
APOTEX CORP生产的
“Pentoxifyllie Extended-release Tablets”作为被仿制品，除缓释片外，己酮可可碱还有注射液、粉针、肠溶片等剂型。 6、注册分类
根据《药品注册管理办 法》相关规定，我公司申报的己酮可可碱缓释片为仿制品种，属化药6类，已有国家标准品种。 原料药来源：石药集团新诺威制药股份有限公司 执行质量标准：中国药典2010年版二部
本次申报为片剂，没有同一原料药的其他制剂品种。 二、立题背景［2］～［3］ 1、流行病学
2010年第六次人口普查表明，中国60岁以上老年人口已达到1.78亿，占全国人口的13.3％，是世界老龄人口最多的国家，80岁以上高龄老年人已在2000万左右。按照国际通行的老龄社会标准，中国从1999年开始迈人老龄化社会。目前，这个世界上人最多国家的老龄化正在加速。2014年中国老年人将超过2亿，2025年达到3亿，2042年老年人比例将超过30％。伴随老年人数量的快速增长，老年人慢性患病率也快速增加，疾病经济负担日益沉重，给国家、社会和家庭带来诸多不利影响。在65 岁以上人口中，主要患有白内障、抑郁症、糖尿病、老年性痴呆疾病，而且有42％的老年人同时患有两种以上疾病。其中以高血压、心、脑血管疾病、呼吸系统疾病的患病率较高，且有逐年增长的趋势。根据我国部分地区调查，60岁及以上人群老年期痴呆患病率为4.2％。
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2004年9月7日世界卫生组织发表“人口老龄化社会的健康隐忧”报告指出，随着全球人口的老龄化，慢性疾病给公共健康系统带来的负担越来越重。根据对1998 年全球疾病负担的估计：慢性病占43％，中国高达60％。慢性病发病的高发人群是成年人，导致大量劳动力损失，给家庭和社会带来巨大负担。我国近年来卫生经费的总额逐年在增加，1990年卫生总费为747.4亿元，2000年高达5684.6亿元，人均卫生费用也由1980年的14.51元，增长到2002 年的442.6 元， 并仍呈增长趋势。过高的医疗费用支出是各级财政和家庭难以承受。
己酮可可碱用于血循环障碍的治疗，如中风后遗症，血栓栓塞性脉管炎，老年性耳鸣及耳聋，糖尿病性视网膜动脉栓塞，这些疾病大多为老年慢性病，大多是由于血液循环或体液平衡障碍所引起，局部血液循环障碍表现为：
（1) 血管内成分逸出血管外：水分在组织间隙中增加时称水肿;在体腔内积聚称积液;红细胞逸出血管称出血;
（2) 局部组织血管内血液含量异常：动脉血量增加称充血;静脉血量增加称瘀血;血管内血量减少称缺血;
（3) 血液内出现异常物质：包括血液凝固形成的血栓以及血管内出现的空气、脂滴、羊水等异常物质阻塞局部血管。造成血管栓塞和组织梗死。局部血液循环障碍及其所引起的病变是疾病的基本病理改变，常出现在许多疾病过程中。 2、发病机理及临床表现
短暂性脑缺血发作是指伴有局灶症状的短暂的脑血液循环障碍，以反复发作的短暂性失语、瘫痪或感觉障碍为特点，症状和体征在24小时内消失。它是指在短时间内脑血流量减少引起的脑功能障碍，每次犯病的时间持续不久，通常是数秒钟、数分钟或数小时等，最长不超过24小时。往往因症状来得快，消失也快，恢复后不留任何后遗症而易被人忽视。实际上，TIA症状虽轻，但后果严重，如不及时治疗，据统计，约有25%～40%患者，在5年内将产生严重的脑梗塞，而威胁病人生命。因此，医学家们常常把它看成是脑血管病的先兆或危险信号。短暂性脑缺血发作的病因绝大多数是动脉粥样硬化，由微血栓、血液动力学改变、头部血流的改变和逆流，和血液成分的改变等因素而发病。临床表现主要为对侧肢体的无力、笨拙、使用不灵活，眩晕、共济失调、复视、言语困难、相吉困难、吞咽困难、摔
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倒发作、单侧或双侧视觉缺失、短暂性全脑遗忘症、单侧或双侧面部麻木、单侧或双侧感觉丧失、偏瘫或双侧肢体瘫痪甚至四肢瘫痪、记忆力障碍等。
中风后遗症是指中风（即脑血管意外）经治疗后遗留下来的口眼歪斜，语言不利，半身不遂等症状的总称。常因本体先虚，阴阳失却平衡，气血逆乱，痰瘀阻滞，肢体失养所致。痰瘀为本病的主要病理因素，痰瘀阻滞脉络而致肢体不能随意运动，久则患肢枯瘦，麻木不仁。
血栓闭塞性脉管炎简称脉管炎。是指周围脉管（中、小动脉及静脉）的一种慢性持续性、进行性的血管炎症病变，导致血栓形成使血管腔闭塞。在我国北方各省多见。多发于男性青壮年。病变主要累及四肢远端的中、小动脉，伴行静脉和浅表静脉也常累及，以下肢为主。临床表现主要为：①发病早期感觉患肢发凉、怕冷、麻木，足部及小腿有酸痛。继而出现间歇性跛行，最后发展为静息痛，尤以夜间为甚②下肢肢端皮肤呈紫红或苍白，皮温降低，皮肤乾燥，小腿肌肉萎缩，趾或足发生溃疡及干性坏疽。足背动脉及胫后动脉的搏动消失③。约有１／３病人可反复出现游走性血栓浅静脉炎，多位于足背和小腿浅静脉。
间歇性跛行就是病人在不走路的时候没有明显的不适，但一走路患病下肢就会出现酸胀不适感，以致不得不停下来休息，休息一段时间后这种不适感消失，又可以继续走路。在临床上我们把这种症状称之为间歇性跛行。其主要病因为脉管炎、腰椎管狭窄，多发于中老年人。
休息痛，是病变的中期表现，当病变发展，下肢缺血加重，不行走也发生疼痛，称为静息痛。这种疼痛大多局限在趾或足远端，夜间尤甚，卧位时疼痛加剧，下肢垂下可有缓解，夜间静息痛或休息痛。因睡眠时心输出量最少，下肢灌注注血量也减少，故疼痛常在夜间加重。不论是动脉或静脉病变，都可以造成静息痛（肢体持续性疼痛），前者比后者剧烈，而且说明脉管炎的缺血加重，已接近失去代偿的程度。大部分静息痛与局部缺血性神经炎的产生有关，而局部缺血性神经炎又多发生于闭塞性动脉硬化患者，其次为血栓闭塞性脉管炎患者。另一种静息痛起于供应肢体的主枝动脉突然被血栓梗阻。造成组织的急性缺氧所致。
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目前普遍认为内耳供血障碍是突发性聋的主要病因，患者的听力损失程度与耳蜗血流速度、血流量和血管横截面积有关。内耳的血液供应来自迷路动脉，内耳毛细胞生理活动耗氧量较高，对缺氧耐受差，血压或循环二氧化碳分压下降都可能引起耳蜗外淋巴氧张力减小，从而降低内耳供氧量，因此各种原因引起的耳蜗微循环功能障碍都可以造成听觉器官功能损害，引起听力下降。其次，使用改善循环功能的药物能够促进患者听力恢复，也间接证明了循环功能障碍可能是突发性聋的发病机制。血压过高或过低，贫血，胞动脉硬化或供血不足等，造成听中枢、听神经以及听觉器官末梢缺血缺氧而发生的耳鸣，高血脂、高血糖、高血黏度、血管硬化等几乎都会影响内耳的血液供应，进而引起听力下降。内耳的血管管径极细，没有侧支循环。冠心病伴有听力减退的人，耳聋往往早于冠心病症状之前出现。
视网膜动脉阻塞是指视网膜中央动脉或其分支阻塞。视网膜中央血管为终末血管，一旦阻塞，可引起视网膜组织缺血，视力下降，是眼科致盲的急诊之一。此病多发生在伴有心血管疾病的老年人。发病者常有偏头痛、凝血功能障碍、炎症或感染性疾病、口服避孕药或外伤等诱因。导致视网膜血管发生阻塞的直接原因主要为血管栓子、血管痉挛、血管壁的改变和血栓形成，以及眼压或眶压增高、眶内肿物使血管受压等。 3、预防及治疗
上述疾病总的来说是由于血液循环障碍造成的，因此临床治疗可选用改善血液微循环的药物如抗血小板聚集药物、扩溶药物、抗凝药物、扩血管药物及活血化瘀中药。
己酮可可碱可以改善红细胞的变形能力，降低纤维蛋白的浓度，抑制血小板聚集，从而改善缺血组织的微循环，但对中枢神经系统无刺激作用。己酮可可碱可以降低中性粒细胞(PMN)的粘附聚集能力，抑制PMN的膜补体c3受体的表达，增加PMN及单核细胞的变形能力，抑制白介素1(IL一1)、白介素12和细胞粘附分子等的表达，减少粒细胞氧自由基生成，减少后者造成的粒细胞凋亡。它还可以降低肿瘤坏死因子(TNFa)的转录水平。但它对肺泡巨噬细胞(AM)和血单核细胞有不同的影响，前者只有TNFa被抑制，而后者的粒-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)也被抑制，因此，使用己酮可可碱时必须考虑它对GN-CSF的不良
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