化学药品6类 己酮可可碱缓释片 No.3
影响。
己酮可可碱能增加细胞膜的三磷酸腺苷量而改善细胞膜的变形能力，制止微血管收缩和红细胞、血小板聚集，抑制过氧化物释放和血小板活化因子激发，刺激组织纤维蛋白酶原活化因子释放，提高血浆酶和抗凝血酶Ⅲ的水平，从而能降低血液粘滞度，抗凝、促纤溶、扩血管。
己酮可可碱通过抑制细胞磷酸二酯酶，减少c-AMP水解为5r-磷酸腺苷，使胞内cAMP升高，引起细胞发生相应的变化:抑制AM的ca2＋内流，降低内皮细胞表面黏附性，阻止肌蛋白收缩，防止细胞间隙连接变窄，降低血管通透性，增加心肌细胞收缩力和精子糖酵解。
己酮可可碱可改善组织细胞功能恢复下降的细胞功能，改善组织供氧、供血。其舒张血管和增加微循环血流的机制为: (1)血管平滑肌内cAMP增加；
(2)内皮细胞释放前列腺素，TNFa分泌减少；
(3)血管平滑肌松弛和全身血黏度下降，改善小动脉血管，从而保持或提高内脏器官的渗透性，预防和阻止多器官功能衰竭和菌血症的恶化。
己酮可可碱抑制TNF所致的皮肤成纤维细胞腺苷酸合成酶的升高。体外培养成纤维细胞时加入己酮可可碱，可产生2倍的胶原酶活性和减少胶原、胺基葡聚糖、纤维结合素的量。它还可以抑制IL-1及血小板源性生长因子所致的成纤维增殖。
己酮可可碱可以增加脑缺血区的血液供应而无倒流现象，改善局部循环，增加脑皮质及脑脊液的氧张力及ATP，增加脑氧耗量及cAMP；增加脑的糖利用，减少脑水肿，有抑制肾上腺素的作用。
随着年龄的增大，老年人疾病增多，除了药物治疗，平常还需要加强锻炼，增强体质，控制高血压、高血脂及糖尿病等全身慢性疾病，保持均衡饮食，多吃新鲜蔬果。减少烟、酒、咖啡等带来的刺激，维持合理营养：老年人饮食要新鲜、清洁、安全，没有致病微生物和有毒、有害物质。饮食要有合理的营养成分，少吃高脂肪、高胆固酪食品，宜常进食京食及富有钙、磷脂的食品，如豆制品、蛋类、蔬菜、水果等。同时，饮食应有规律。避免过饥过饱。 4、市场分析
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己酮可可碱系黄嘌呤类衍生物，为脑循环及末梢血管循环障碍改善剂，具有扩张脑血管及外周血管的作用，同时能恢复和增强红细胞的变形能力，增加纤维蛋白溶解酶的活性，降低血液薪滞度，抑制血小板聚集，从而增加动脉和毛细血管血流量，改善脑和四肢的血液循环。此外，本药还能改善缺氧组织的氧化能力，对支气管平滑肌亦有舒张作用。
目前国内只有石药集团欧意药业有限公司获得生产批件，除缓释片外，己酮可可碱还有注射液、粉针、肠溶片等剂型。而我国人口不断老龄化，老年疾病急剧增加，依据供求关系，该药的市场前景是相当大的。 三、品种特点 1、理化特点
己酮可可碱为白色粉末或颗粒；有微臭，味苦。在三氯甲烷中易溶，在水或乙醇中溶解，在乙醚中微溶。 2、药理作用 2.1药效学
本药可以改善红细胞的变形能力，降低纤维蛋白的浓度，抑制血小板聚集，从而改善缺血组织的微循环，但对中枢神经系统无刺激作用。 2.2作用机制 2.2.1.免疫抑制作用
己酮可可碱可以降低中性粒细胞(PMN)的粘附聚集能力，抑制PMN的膜补体c3受体的表达，增加PMN及单核细胞的变形能力，抑制白介素1(IL-1)、白介素12和细胞粘附分子等的表达，减少粒细胞氧自由基生成，减少后者造成的粒细胞凋亡。它还可以降低肿瘤坏死因子(TNFa)的转录水平。但它对肺泡巨噬细胞(AM)和血单核细胞有不同的影响，前者只有TNFa被抑制，而后者的粒一巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)也被抑制，因此，使用己酮可可碱时必须考虑它对GN-CSF的不良影响。
2.2.2.血液流变学作用及扩张血管作用
己酮可可碱能增加细胞膜的三磷酸腺苷量而改善细胞膜的变形能力，制止微血管收缩和红细胞、血小板聚集，抑制过氧化物释放和血小板活化因子激发，刺激组织纤维蛋白酶原活化因子释放，提高血浆酶和抗凝血酶Ⅲ的水平，从而能降
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低血液粘滞度，抗凝、促纤溶、扩血管。 2.2.3.增加细胞内环磷酸腺苷(c-AMP)
己酮可可碱通过抑制细胞磷酸二酯酶，减少c-AMP水解为5r-磷酸腺苷，使胞内cAMP升高，引起细胞发生相应的变化:抑制AM的ca2＋内流，降低内皮细胞表面黏附性，阻止肌蛋白收缩，防止细胞间隙连接变窄，降低血管通透性，增加心肌细胞收缩力和精子糖酵解。
2.2.4.改善组织细胞功能恢复下降的细胞功能，改善组织供氧、供血。其舒张血管和增加微循环血流的机制为: (1)血管平滑肌内cAMP增加；
(2)内皮细胞释放前列腺素，TNFa分泌减少；
(3)血管平滑肌松弛和全身血黏度下降，改善小动脉血管，从而保持或提高内脏器官的渗透性，预防和阻止多器官功能衰竭和菌血症的恶化。 2.2.5.抗纤维化作用
己酮可可碱抑制TNF所致的皮肤成纤维细胞腺苷酸合成酶的升高。体外培养成纤维细胞时加入己酮可可碱，可产生2倍的胶原酶活性和减少胶原、胺基葡聚糖、纤维结合素的量。它还可以抑制IL-1及血小板源性生长因子所致的成纤维增殖。
2.2.6.对脑的作用
己酮可可碱可以增加脑缺血区的血液供应而无倒流现象，改善局部循环，增加脑皮质及脑脊液的氧张力及ATP，增加脑氧耗量及cAMP；增加脑的糖利用，减少脑水肿，有抑制肾上腺素的作用。 3、药代动力学［1］、［4］
本药不与血浆蛋白结合，主要在肝脏代谢，通过肾脏排泄，其原型药物及代谢产物的消除半衰期约为0.5-1.5小时。严重肾功能不全者，其排泄速度减慢。己酮可可碱口服吸收较好，口服用药，大约有药物的47％，以代谢物的形式在尿中发现。
本品口服后，迅速而完全地由肠道吸收，并且第一时相的各种代谢产物在血浆中迅速出现，达峰浓度在1小时之内,但肝首过效应明显。主要代谢产物Ⅰ1-(5-羟已酰)-3,7-二甲黄嘌呤和代谢产物V1-(3-羧丙基)-3,7-二甲黄嘌呤及血浆中浓度
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为已酮可可碱的5倍和8倍。当口服已酮可可碱100mg和400mg后，血浆中原药和代谢产物Ⅰ的浓度与药物剂量相关，但不呈线性相关。t1/2和AUC随剂量增加而增加，但代谢产物V为非剂量依赖。
已酮可可碱的t1/2约0.4～0.8小时，但其代谢产物的t1/2约为1～1.6小时。口服后几乎完全以代谢产物V的形式从尿中排出。多剂量给药试验提示没有蓄积作用，亦不诱导细胞色素C酶系统。饱餐后可影响药物的吸收速度，但不改变可完全吸收的特性。 4、不良反应
常见的不良反应为胃肠道症状(如：恶心、呕吐、腹胀、消化不良及腹泻)。偶见眩晕、头痛。罕见血压降低、心绞痛、心率失常、面部潮红及变态反应症状(如：皮肤瘙痒、潮红及蕁麻疹)。罕见黄疸和肝酶（转氨酶、碱性磷酸酶）增高。有在注射本品几分钟内出现严重变态反应独立报告，表现为血管神经水肿、支气管平滑肌痉挛和变态反应性休克)。出现变态反应首发体征，必须立即停止用药并通知医生。罕见出血(如：粘膜、皮肤及胃肠出血)、血小板减少症和贫血。应定期监测患者血常规。如果患者在接受治疗的过程中发现有本说明书中未记载的不良反应，请即刻向医生咨询。 5、临床研究［5］～［12］ 5.1.呼吸系统疾病
泰兴国等报道，采用PTX100mg加生理盐水5ml中雾化吸入，bid，疗程2wk，对改善慢性阻塞性肺疾病高血凝状态和内皮功能具有较好的疗效。白介索-8(IL-8)是慢性阻塞性肺疾病发生和发展的主要细胞因子，在此类患者支气管肺泡灌洗液和痰液中的IL-8水平明显增高。尹文等采用兔创伤性急性肺损伤模型，探讨了PTX对急性肺损伤的防治作用及可能的机制。结果:PTX能下调肿瘤坏死因子(TNF-a)的基因表达，抑制TNF-q的生成，缓解了TNF-q对中性粒细胞的激活，阻碍了TNF-a介导的组织缺血、缺氧和渗出，进而减轻肺组织损伤。另一实验结果表明，PTX有减轻大鼠肺纤维化作用。
有研究发现，PTX可抑制鼠的肺纤维化，调节MCP-1和TGF-β的表达，可能是PTX抑制鼠的肺纤维化的机制之一。研究发现，己酮可可碱对外源性过敏性肺泡炎(EAA)患者的肺泡巨噬细胞(AM)产生的细胞因子，有一定的抑制作用。
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5.2.心脑血管疾病
己酮可可碱可恢复创伤失血后心输出量和组织灌注，降低脓毒血症的易感性，提高失血病人存活率，它运用在体外循环术中，可降低内皮细胞通透性和减轻其损伤。己酮可可碱可以纠正高原病及高空病时的血液流变学异常，减少缺血症状及并发的血管疾病和血栓的形成。己酮可可碱还能明显降低血液粘稠度和血浆纤维蛋白原含量，说明己酮可可碱是较为理想的治疗急性脑血栓形成的药物。
王军、彭扬探计己酮可可碱治疗急性脑血栓形成的疗效。采田前瞻性、随机、对照、开放试验，对60例急性脑血栓形成患者随机应用己酮可可碱和低分子右旋糖酐治疗，并于1周、4周及12周时观察其疗效。同时观察了己酮可可碱对血液流变学的影响。结果： 己酮可可碱治疗组有效率为87％，明显优于低分子右旋糖酐治疗组(70％)。己酮可可碱还能明显降低血液粘滞度和血浆纤维蛋白原含量。结论：己酮可可碱是较为理想的治疗急性脑血栓形成的药物。
魏斌、王玲等进行了己酮可可碱治疗短暂性脑缺血发作疗效分析。选择102例短暂性脑缺血发作患者，分为实验组和对照组，分别给予己酮可可碱和复方丹参进行治疗，结果加用己酮可可碱(随访3个月)可使短暂性脑缺血发作明显减少，急性脑梗死和(或)急性脑出血、死亡等明显减少。所有患者用药期间均未出现皮肤黏膜出血并发症。本组临床观察表明，PTX治疗TIA的总有效率与对照组比较均有显著差异，能明显改善患者愈后，并且安全性高，不良反应少，无出血现象。
PTX能增加血细胞的变形性，降低血液粘稠度，扩张微血管，增加组织氧分压而广泛用于心脑血管疾病的治疗。有资料记载：对急性脑血管疾病，如脑血栓、脑梗死、脑软化、蛛网膜下腔出血等，应用PTX300～600mg·d-1，治疗8WK，86％患者症状减退；对急性脑血管意外，用PTX900mg·d-1，静滴，2～5日脑缺血区血流增多，2周后运动功能恢复；对慢性脑血管疾病，口服用药1200mg·d-1，疗效优于脑复新；对缺血性心脏病，口服PTX600mg·d-1，使患者服用硝酸甘油次数减少，冠脉血流和心输出量增加，外周血管阻力下降；也可使心肌梗死患者血液流变状态改善，心律失常减少。
邓本强等将78例急性缺血性中风患者随机均分为治疗组与对照组，治疗组：第一天用PTX100mg，加入250～500ml溶液中静滴，第2～14d用300mg，共用14d后改用PTX缓释片，每次400mg，po，bid，治疗7d，对照组用低分子右旋糖酐500ml
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