RAFT技术在高分子药物及递送领域的应用简介
摘要：可逆加成-断裂链转移聚合（RAFT）是应用较广的一种可控/活性自由基聚合方法。该方法具有适用单体范围广、反应条件温和、可采用多种聚合实施方法等优点，已经发展成为一种有效的分子设计手段，能够得到具有复杂或特殊结构的聚合物。本文简要介绍了RAFT聚合反应的相关机理和特点，并介绍了RAFT技术在高分子药物及递送领域的应用。
关键词：可逆加成-断裂链转移；RAFT；高分子药物；药物递送；胶束；纳米颗粒；水凝胶给药
活性自由基聚合起始于上世纪80 年代，在90 年代取得了突破性进展，并成为当今高分子化学研究的热点之一。由于它能制备具有精确一级结构的聚合物（组成、尺寸分布、形状、序列分布及规整性、侧链及端基结构），聚合物的分子量可以按设计预测，同时得到分子量分布窄的聚合物（Mw/ Mn< 113），所以也称为活性/控制自由基聚合（living/controlled radical polymerization）、控制/活性自由基聚合或控制自由基聚合（controlled radical polymerization , CRP）。主要的活性自由基聚合的方法有引发转移终止剂（iniferter）法、稳定自由基聚合（stable free radical polymerization, SFRP）法或氮氧自由基调控聚合(nitroxide2mediated polymerization , NMP) 法、原子转移自由基(atom transfer radical polymerization ,ATRP) 法或金属催化自由基聚合法(metal- catalyzed radical polymerization)、二硫代酯作用下的可逆加成断裂链转移(reversible addition- fragmentation chain transfer , RAFT) 法或高分子设计通过黄原酸酯之间的交换(macromolecular design via interchange of xanthate , MADIX) 法和其它方法。其共同点是通过休眠种与活性种增长链自由基之间的快速可逆平衡而实现控制/活性自由基聚合。[1]
RAFT 聚合技术首先是由Rizzardo 等[2]在第37 届国际高分子大会上公布的，当时引起了轰动，并已经申请了专利。在通用自由基聚合引发剂如AIBN、BPO 作用下，加入二硫代酯类化合物，也称为RAFT 试剂，它能与自由基发生加成断裂链转移而生成休眠种（大分子RAFT 试剂），休眠种与活性种（链自由基）能发生快速可逆交换反应,而达到活性/控制自由基聚合。RAFT 聚合除具有活性聚合的一般特征，如聚合物的分子量正比于单体浓度与加成- 断裂链转移剂初始浓度之比、聚合物分子量随单体转化率线性增加及相对较窄的分子量分布等之外，还有自己的特点，具体表现在：（1）适用单体范围广；（2）操作条件温和；（3）可通过本体、溶液、乳液、悬浮等多种方法实现聚合；（4）可以借助于活性末端引入功能基团，并可合成线性、嵌段、刷型、星型等多种具有精细结构的高分子。
正因为如此，RAFT 聚合技术一经出现便引起广泛关注，被认为是最具工业潜力的活性自由基聚合技术之一。由于RAFT聚合能够得到具有复杂或特殊结构的聚合物，如双亲性嵌段共聚物、高度支化聚合物、末端基团或侧基官能化的聚
合物等，同时能够有效的控制分子量及其分布，因此在合成药物递送载体方面得到了广泛的应用。
本文将先简要讨论RAFT的聚合机理，接下来从药物控释胶束、释药颗粒、水凝胶给药体系和高分子药物偶合物等的合成方面，总结RAFT技术在药物递送领域中的相关应用，并对其前景进行了展望。
1 RAFT聚合简介 1.1 RAFT聚合机理
由Moad 等[3]提出的如图1 所示的机理，已被广泛接受并为实验所证实。
图1-1 RAFT聚合的机理
式中，M为单体，m 、n 为聚合度，Pn·和Pm·分别是链长为m 、n 的活性自由基链；R·是由链转移剂产生的新的活性自由基，它可以继续引发聚合；聚合物链段Pn ·和Pm ·既可以结合到链转移剂上形成休眠种，又可以从链转移剂分子上断裂形成活性自由基链并继续引发聚合反应，故称该活性聚合反应为“可逆加成- 断裂链转移活性自由基聚合”。
活性链自由基Pn·由引发剂引发并通过链增长形成，它能够与链转移剂发生可逆反应,形成一种自由基中间体PnXC·XZR(休眠种) ，休眠种可以分解产生一种新的自由基R·和新的链转移剂PnXC = XZ。这种新的链转移剂与初始链转移剂具有相同的链转移特性，它们可与其它活性自由基Pm·发生反应，再形成休眠种PmXC·XZPn ，并进一步分解产生自由基Pn·和链转移剂PmXC = XZ ,而PmXC =
XZ 与RXC = XZ 具有相同的链转移特性。为这一循环过程提供了一个链平衡机理，使自由基聚合中的活性链增长过程得以控制。
1.2 RAFT链转移剂
RAFT 聚合能够成功实现的关键在于找到一种合适的化合物作为链转移剂，该化合物应该具有高链转移常数和特定的结构。双硫酯类化合物具有以上特点，可作为RAFT 聚合的有效链转移剂。Moad 等[3]认为RAFT 试剂的结构可用通式表示(见图1- 2)，其中X最常见的是S，此外还有CH2等。根据RAFT 试剂的结构和RAFT聚合反应的特点，不难推测Z 应为双键的活化基团，其结构应能为双键提供电子(如-NR、-OR、-SR、R等)或能为加成生成的自由基提供离域体系以分散自由基的单电性,从而降低其能量[4]。R作为均裂离去基团，本身应具有电子分散体系，即应能通过p- π共轭效应( 如-CH2 Ph、-CH( Ph)COOH、-CH2COO CH2CH= CH2 等)或σ-p 超共轭效应（如-C(CH3 ) 3 、-C(CH3 ) 2CHC(CH3 ) 3 等）或通过两种效应（如-C(CH3 ) 2 Ph、-C(CH3 ) 2CN、-C(CH3 ) 2COOEt 等) 降低生成的自由基的能量；同时，生成的新自由基还应当具有重新引发自由基聚合的能力。Z 影响加成断裂速度，而R 是作为自由基离去基团，形成的自由基能再引发聚合。
图1-2
RAFT试剂的结构通式
1.3 RAFT单体
RAFT 适用的单体范围较宽。用于RAFT 聚合的单体可以带有羧基、羟基、二烷胺基等特殊官能团，所以RAFT 不仅适用于苯乙烯、(甲基)丙烯酸酯类、丙烯腈等常用单体，还适用于丙烯酸、苯乙烯磺酸钠等功能单体，用其它活性聚合难以聚合的单体，如丙烯酸、N- 乙烯基吡咯烷酮(NVP)、VC、VAc等能顺利实现控制聚合。近来N- 乙烯基咔唑[5]、二烯丙基二甲基氯化铵[6]、异戊二烯[7]单体也成功地实现RAFT/MADIX聚合。适用的单体范围较宽，也正是RAFT技术能够广泛应用于很多领域的重要原因。
但不同单体的反应活性及相应自由基的离去能力不同，因此聚合单体选择要与RAFT试剂的R基团和Z基团相匹配，以获得最佳的反应效果（图1-3和1-4）。
图1- 3
R基团的选择与单体的对应关系[8]
从左到右自由基离去能力增强；虚线表示对聚合的不完全控制，如在控制分子量增长的时候不能控制分子量分布等。
图1-4
Z基团的选择与单体的对应关系[8]
从左到右自由基离去能力增强，但加成能力减弱；虚线表示对聚合的不完全控制，如在控制分子量增长的时候不能控制分子量分布等。
1.4 RAFT的应用
RAFT 聚合中，通过改变引发剂浓度与链转移剂浓度的比值可有效地控制分子量及多分散性，由于双硫酯类化合物链转移常数很大，若试剂选择合适且反应条件得当，则可得到分子量分散系数很小(<1.2)的产物；由于RAFT试剂存在于聚合物链的末端(端基可以用1H NMR和质谱检测到[9]，从而保持了聚合物的活性，即若再加入单体，可生成嵌段、星型和其它具有特殊结构的聚合物，还可以很好地控制聚合物链端结构，制备带有端基官能团的遥爪聚合物，该特性可以用于进行分子设计。
RAFT 用途广泛,可用于制备涂料，包括清洁涂料、涂料抛光剂、油漆等，用于汽车和其它交通工具；利用RAFT 聚合所制得的嵌段、星型、接枝聚合物可用作两亲聚合物、热塑性弹性体、分散剂、塑流控制剂，工程塑料及聚合物改性剂，还可用于成像领域、电子设备(如感光保护膜) 、粘合剂、密封材料等。
除此之外，RAFT聚合在生物方向获得广泛应用的一个最重要的原因是，利用RAFT聚合反应，可以灵活的在聚合物中的特定位置引入特定的官能团，得到官能化的聚合物，进而可以进一步用于合成高分子药物偶合物和药物递送等领域。
2 RAFT在药物递送和聚合物药物合成领域的应用
Hoffman[10]最早提出并阐述了在分子的微观纳米结构上实现药物的可控递送，提出了可控药物递送系统的概念CDDS（controlled drug deliverysystems）；1970年时科学家提出了“高分子治疗”（“polymer therapeutics”）的概念；1980年时首次实现了高分子药物的临床应用；直到上个世纪90年代，在药物递送领域出现了使用高分子聚合物作为药物递送载体的应用，至此之后的20年间，对于高分子载体纳米尺度的研究飞速的进行和发展着。
已有的研究已经证明，精确的调控高分子载体的流体力学体积、分子形态、化学性质和分子结构可以对纳米级载体系统的形成进行控制。由于RAFT技术可以在较温和的条件下（水相和室温），有目的的合成特定分子量的、分散系数小的的聚合物，同时能够合成能够满足一定要求的端基官能化或者侧基官能化的高聚物，种种优点表明，RAFT是合成高分子药物载体的不二之选。
在目前的药物递送体系中，对于RAFT的研究集中到利用RAFT技术来合成药物载体方面，这类载体是双嵌段聚合物胶束、囊泡结构、星型聚合物、纳米颗粒和囊状结构；同时，还研究了利用RAFT技术在高聚物上直接偶联具有生物活性的分子作为前体药物（如图2-1）。
以下将对RAFT在药物递送方面的应用实例进行一些简介。
图2-1 RAFT聚合在药物递送领域的主要应用[11]