物（如图2-5-a），该聚合物自组装为胶束结构后，具有巯基反应活性的二硫吡啶基团PDS（pyridyldisulfide）由于输水作用，成为胶束表面。这样的结构决定了胶束可以用来与谷胱甘肽等带有巯基的分子缀合，得到表面带有谷胱甘肽的特殊胶束结构（图2-5），这样的特殊胶束结构可以在特定的细胞表面结合以及发挥作用。
PDS
图2-5 表面带有PDS基团的胶束结构的获得以及与谷胱甘肽的缀合反应
2.4 药物递送颗粒
纳米微粒/微观粒子在药物递送中有着极为重要的作用，其合成常常使用两亲性的嵌段共聚物。纳米级微粒（nanoparticles）或者微观粒子（microparticles）在药物递送中定义：纳米颗粒指的是直径在20- 500nm范围内的微粒，微型颗粒指的是直径大于500nm的颗粒。纳米微粒的优势在于：提高小分子药物、蛋白质的包封率，降低突释效应，提高药物的稳定性，共聚物骨架的降解和药物蛋白质的释放具有高度的分子量依赖性，可通过调节亲水嵌段的分子量和亲水/疏水嵌段间的比例来进行调控。此外，嵌段共聚物的两亲性可提高纳米球表面的亲水性，降低纳米球与调理素间的相互作用，避免被RES识别及清除，延长药物在血循环中的时间。两亲性嵌段共聚物载药微纳米球系统具有缓释长效的特点，因而成为生物技术药物制剂研究的热点[20]。通过RAFT技术得到的药物递送颗粒是通过层层叠加LBL（layer-by-layer）过程形成的核-壳结构，该种复合粒子兼备了核与壳两种材料的性能，通常情况下，外层“壳”的作用为增加药物的生物相容性，“核”的作用则是包裹药物分子结合。
Cortez等[21]使用RAFT技术合成了可以与LIM1215细胞结合的核-壳结构颗粒。颗粒直径约1微米，其表面的壳结构是RAFT合成的PEG- b- PSS（聚乙二醇- b-聚苯乙烯磺酸钠， PEG-block-poly(4-styrenesulfonate) ），其上涂覆人类A33抗体，此微粒表现除了良好的细胞结合能力。其中，相比于只有PSS的药物递
送颗粒，PEG链段的作用显著提高药物颗粒与中间受体的结合能力，从而达到了促进药物与靶点细胞的结合。
Zelikin等[22]通过RAFT技术合成了分子量低分散的、带有端基巯基官能团的聚乙烯基吡咯烷酮PVP（Poly(vinylpyrrolidone) ）利用RAFT聚合得到了末端带有巯基的PVP。PVP是一类非离子型的、无生物毒性同时无致免性的高聚物，其吸附在硅胶粒表面形成颗粒结构，可以实现药物颗粒的良好生物相容性。PVP链末端的巯基仍然可以进行各类化学修饰，如果使用荧光探针和巯基相结合，可以用以标记和追踪药物的递送与释放过程；如果直接与多肽或DNA分子等缀合，就成为了生物治疗药物。(图2-6)。
图2-6 RAFT聚合得到末端带有巯基的PVP并吸附在硅胶粒表面形成颗粒结构，再与多肽
或者DNA等分子缀合
RAFT的分散聚合也可以合成高聚物参与形成药物递送体系，近几年来，对于RAFT分散聚合的技术研究得较多，但是只有少数的研究着眼于分散聚合在药物递送微粒合成中的应用。Chan等[23]利用RAFT分散聚合方法得到酸性条件下可降解的核-壳结构颗粒（直径约为150- 500nm），其核芯为聚丙烯酸正丁酯，壳层材料为聚（OEG-A）,这种颗粒具有pH响应能力，在酸性环境下交联分子中的酯键断裂，递送颗粒降解，将包裹的疏水药物释放出来（如图2-7）。
图2-7 利用RAFT分散聚合法得到PH响应型的释药颗粒
2.5 水凝胶给药体系
除了纳米颗粒可以作为分散体包裹、递送和释放药物之外，水凝胶体系也是一个常见的药物递送体系。缓释药物中，药物负载于水凝胶内部，通过扩散而达到缓慢释放药物的目的。水凝胶材料的诸多特殊性能使得水凝胶给药体系具有以下优点：延长药物作用时间从而增加药物的吸收，达到缓释的效果；保证血液中药物浓度长时间恒定，提高药物利用度；达到靶向输送的目的并控制药物的释放；在保证药物作用的前提下，改变药物的体内分布，减少给药剂量，从而减轻或避免毒副反应。在凝胶给药的研究中，响应性水凝胶控制药物释放体系一些其它给药体系无法比拟的优点，因此，智能水凝胶给药体系成为药物控制释放领域的热门研究方向。
使用RAFT技术合成的BAB三嵌段聚合物可形成热力学可逆水凝胶常用作组织工程支架结构。N-异丙基丙烯酰胺 (NIPAAm)和N,N-二甲基丙烯酰胺(N,N-dimethylacrylamide)的BAB型三嵌段共聚物（poly(NIPAAm)-block-Poly (N,N-dimethylacrylamide)-block-poly(NIPAAm)）是常用作水凝胶给药体系的高聚物，它和骨胶原的药用性质类似，广泛应用作为组织工程材料。其中由于NIPAAM嵌段具有温度响应功能，故其可以用作具有温度响应能力的热力学可逆水凝胶。Kirkland等[24]尝试了利用RAFT聚合得到这类BAB三嵌段共聚物（图2-8 a），并用这种三嵌段共聚物形成了温度响应的热力学可逆水凝胶（图2-8 b），在温
度刺激下水凝胶降解进行药物的释放。
Drugmolecule Stimuli Responsive Block Hydrophilic Block
图2-8
（a）通过RAFT聚合法合成BAB三嵌段聚合物；（b）可逆水凝胶在体内的响应
性释药过程
Pan等[25]通过ATRP、RAFT和点击化学相结合的方法，成功制备了两种具有温度和pH双重响应性的网络-接枝水凝胶PDMAEMA(聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯)-g-PNIPAM(聚N-异丙基丙烯酰胺)和PNIPAM-g-PDMAEMA。在一个末端含有两个叠氮基团的PNIPAM或者PDMAEMA是通过ATRP反应得到的，带有炔侧基的PDMAEMA或者PNIPAM的共聚物是通过相应单体与丙烯酸炔丙酯的RAFT共聚反应得到的，最后通过点击化学反应生成网络-接枝水凝胶。此水凝胶对温度和pH的具有快速刺激响应性、高溶胀比和溶胀收缩的可循环性。以头孢曲松钠作为模型药物，以不同交联程度的PDMAEMA-g-PNIPAM作为药物载体，研究了该网络-接枝水凝胶在不同温度和pH条件下的药物控制释放行为（图2-9）。
图2-9
（a）分别使用ATRP和RAFT聚合得到PNIPAAM-(N3)2和P(DMAEMA- co- ProA)；（b）通过点击化学反应生成网络-接枝水凝胶在温度和pH响应下的释药行为
2.6 聚合物-药物偶合物
高分子在医药工业及药物研发中发挥着重要作用,以上提到的高聚物在药物中的应用主要是利用率高聚物和药物分子的物理相互作用来改善药物的治疗性能；高聚物参与药物的另一种方式则是直接通过化学键与药物分子相连接以形成聚合物-药物偶合物(polymer- drug conjugate,PDC)。
根据药动学以及载体药物的设计思想，Ringsdorf教授首次提出高分子偶联药物的一般模型（如图2-10）。简而言之，就是将高分子与药物分子通过共价键连接形成的一种前体药物。