图2-10 高分子偶联药物模型
高分子偶联药物的优点可以归纳为以下4点：药物可被高分子链缠绕包裹住，从而可避免药物达到作用部位前就被人体内的一些酶代谢、失活，高分子链对药物起到保护作用；用水溶性高分子修饰难溶性药物，可改善药物的水溶性，达到增溶的目的；高分子偶联药物在血液循环中是稳定的，且不能自由穿越细胞壁，这使得高分子偶联药物在血液循环中停留的时间有所延长,延长了药物的作用时间；高分子偶联药物还可以使得药物在身体特定部位高浓度的富集，能在特定组织部位或细胞内释放药物[26]。RAFT技术可以提供一个很好的合成平台，可以将聚合物与药物分子偶联，合成分子量分散度低的特殊官能化要求的聚合物。所以RAFT技术是合成高分子-药物偶合物的较好方法。
pan等[27]研究了RAFT聚合得到的聚甲基丙烯酸羟丙酯（poly(HPMA)）-阿伦膦酸盐偶合物在生物体内的分布和药理作用。研究中使用三硫代碳酸盐作为链转移剂、VA-044作为引发剂，在40℃时合成HPMA与阿仑膦酸盐的甲基丙烯酰衍生物的共聚物，得到的聚合物的分子量从18000 g/mol到94000g/mol。在药物的体内分布研究中，发现药物和作用部位有着高的亲和性，在脾脏和肝脏中的累积取决于前体药物的分子量和其中的阿仑膦酸盐含量。高分子药物偶合物在血液循环中的半衰期随着偶合物分子量的增加而增加，随着分子量从18100到97400g/mol的变化，半衰期从12.4h增加到了27.7h。图2-11为该药物前体结构示意图。
图2-11 聚甲基丙烯酸羟丙酯（poly(HPMA)）-阿伦膦酸盐缀合物结构示意图
Henry等[28]通过RAFT技术合成了一种高分子药物偶合物：苯乙烯和马来酸酐的交替共聚物poly(styrene-alt-maleic anhydride)）的酰胺化分子（如图2-12），偶合物中的高分子可以破坏细胞膜，其上可偶合连接蛋白质、多肽和核苷酸，即可实现这类物质在细胞间的递送。研究中还发现，高分子的此类生物活性受到烷
基胺基团的长度、晚间集团的修饰程度和共聚物分子量的影响。
图2-12 通过RAFT技术合成苯乙烯和马来酸酐的交替共聚物poly(styrene-alt-maleic
anhydride)）的酰胺化分子
3 总结和展望
综上所述，RAFT活性聚合以其使适用单体范围广、反应条件温和、可以采用多种聚合实施方法、能够得到特殊复杂结构的聚合物、易于在聚合物中灵活地引入官能度等优点，高分子药物的合成和药物递送体系合成方面展现了巨大的应用价值。
由于RAFT聚合技术可以具有特殊结构和特殊性能的聚合物，未来的研究应该更侧重于减少合成过程中的生物毒性物质的产生，下同时是全面探究这类聚合物生物相容性。可以预见，在不远的将来，RAFT聚合技术必将得到更大的发展。
4 参考文献
[1] 丘坤元. 高分子通报，2008，7：15- 28.
[2] Rizzardo E, et al . Polymerization with living characteristics PCT Int Appl.WO 9801478 Al . 980115, 1998.
[3] Moad G et al. Polym Int, 2000, 49: 993.
[4] Rizzardo E et al. Macromolecules, 1999, 32: 6977.
[5] Mori H et al. Macromol Chem Phys, 2006, 207 (12): 1005- 1017. [6] Assem Y et al. Macromolecules, 2007, 40: 3907- 3913. [7] Perrier S et al. Macromolecules, 2007, 40: 1408-1412. [8] Moad G, et al. Aust J Chem, 2005, 58, 379.
[9] Chang B Y K, et al. Macromolecules, 1999, 32: 2071.
[10] As H J, et al. Controlled Release, 2008(132): 153. [11] Boyer C, et al. Chem Rev, 2009, 109, 5402.
[12] Eric D P, et al. Biomacromolecules, 2007, 8(10)：3126-3134. [13] Chung J E, et al. J Control Release, 2000, 65(1-2): 93- 103. [14] Discher D E, et al. Adv Mster, 2006, 18, 2905- 2909.
[15] Bo Q, et al. Journal of Polymer Science Parta-Polymer Chemistry, 44(5): 1734-1744.
[16] Ge Z S, et al. Macromolecular Chemistry and Physics, 209(7): 754-763. [17] 江明等.《大分子自组装》. 北京：科学出版社，2006.9. [18] Jia Z F, et al. Biomacromolecules, 2008, 9: 3106.
[19] Liu J, et al. J Polym Sci, Part A: Polym Chem, 2009, 47: 899.
[20] Lucke A, et al. Journalof Controlled Release, 2002, 80(1): 157- 168. [21] Cortez C, et al. ACS Nano 2007, 1, 93.
[22] Zelikin A N, et al. Biomacromolecules, 2007, 8:2950. [23] Chan Y, et al. J Controlled Release, 2006, 115, 197. [24]Kirkland S E, et al. Biomacromolecules, 2008, 9, 481.
[25] 潘婷婷，温度和pH双重响应性水凝胶的制备及其药物控制释放研究，中国科学技术大学，硕士论文
[26] 关燕清等.华南师范大学学报, 2005, (2) : 125 - 135. [27] Pan H Z, et al. Mol Pharmaceutics, 2008, 5(4): 548. [28] Henry S M, et al.Biomacromolecules, 2006, 7: 2407.