清洁验证
实施时间：自 年 月 日至 年 月 日进行确认。 5 验证所用仪器的校准：
4.1 确认方法：列出所用仪器的校准证书编号、校准日期、校准结果及有效期。 4.2 可接受标准：量程、精度、灵敏度等与确认要求相适应，且经校准，并有合格证明。
仪器名称 高效液相色谱仪 电子天平 仪器编号 校准证书编号 校准日期 有效期至 制粒岗位 制粒岗位 压片岗位 组员 组员 组员 配合、实施确认活动 配合、实施确认活动 配合、实施确认活动 6 相关文件和人员培训的确认：
目的：检查与确认所需的文件是否已经具备，相关人员是否已经接受了本验证方案的培训，并确认文件的可靠性及可执行性。 6.1所需文件的确认
6.1.1 相关的文件:《槽型混合机清洁标准操作规程》、《摇摆颗粒机清洁标准操作规程》、《压片机清洁标准操作规程》等
6.1.2 确认方法：列出上述文件，并进行逐个确认，记录文件的名称、编号和版本号。 6.1.3 可接受标准：与此确认有关的文件齐全，具备可执行性。
文件名称 《CH150型槽型混合机清洁标准操作规程》 《YK160A摇摆式颗粒机清洁标准操作规程》 《EYH-2000二维混合机清洁标准操作规程》 《ZP35D旋转式压片机清洁标准操作规程》 《新复方大青叶片清洁验证中对乙酰氨基酚含量测定分析方法的验证》 资料编号 存放地 确认人/日期： 复核人/日期： 6.2 人员培训的确认
清洁方法验证方案 6
清洁验证
6.2.1 确认方法：根据本验证文件培训要求，执行本方案培训；
6.2.2 可接受标准：相关人员均已接受培训，且都通过考核，能够执行本验证方案。
受训人员 7 验证内容：
7.1 验证产品及批号的选择
******产品*****批号。每批生产结束后各设备按照设备清洁标准操作规程进行清洁，清洁完毕立即进行取样，检测。 7.2 各设备清洁部位的选择
设备名称 配料桶 侧面与底面汇合处 搅拌浆与轴连接处 滚筒 取样部位 ---- 轴与机身连接的根部 滚筒与机身连接处 搅拌齿与料筒连接处 冲头 ------ 受训内容 培训时间 考核结果 CH150槽型混合机 槽体内表面两侧 YK160A摇摆式颗粒机 EYH-□二维混合机清洁标准操作规程 ZP35D压片机 7.3 确定可以接受的安全标准
粉斗内表面 搅拌齿 中模内孔 料筒内表面 料斗下半部 7.3.1设备表面进行外观检查，应无可见残留物或残留物气味，外观检查合格。 7.3.2微生物限度：不得过50cfu/棉签。
清洁方法验证方案 7
清洁验证
7.3.3 标记物残留：通常，待清除产品（前一产品）活性成分在后续产品中出现应不超过10ppm。
7.3.3.1 计算方法
(1)以10ppm为允许A批次产品代入B批次产品的最大浓度，计算单位A、B批次产品
共同接触设备的面积S上允许残留A批次产品活性成分的限度R。则R的计算公式为
R=10ppm*B批次的最小批量/S
(2)残留限度标准：根据每棉签取样的面积25cm2，每支取样棉签分别溶解在100ml水溶液，用超声处理15分钟，滤过，分别取滤液用于残留量的测定。 计算出被测样品中允许的最高残留限度MACO
MACO=R*25/100*1000*50%，即
MACO= 10ppm*B批次的最小批量*25*1000*50% （ug/ml） S*100
7.3.3.2 各设备清洁后允许标记物残留量。 设备名称 配料桶 槽型混合机 摇摆式颗粒机 二维运动混合机 压片机 7.4 清洁方法
按各设备清洁标准操作规程中大清场操作程序进行操作，见附件。 7.5 取样方法
7.5.1 取样器具 干净的三角瓶（200ml）、无菌棉签、带盖无菌试管。 7.5.2 取样方法的确定 7.5.2.1 取样前的准备
(a) 取样时要配戴一次性无菌手套。
(b) 取样用的棉签及三角瓶要清洗干净并灭菌，密封。 (c) 准备适量的乙醇及灭菌生理盐水。
(d) 准备微生物检验用培养基及检验用的适当试剂。 (e) 准备样品标识用标签。
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直接接触面积cm2 5770 12800 8333 77992.5 15762 B批次的最小批量kg 50 50 50 50 50 允许残留量(μg/ml) 10.83 4.88 7.5 0.78 3.96 清洁验证
7.5.2.2 取样方法 (a) 取样前的外观检查
新复方大青叶片各工序生产结束，按“各设备清洁规程”清洁设备后，首先对设备表面进行外观检查，应无可见残留物或残留物气味，外观检查合格，方可进行微生物取样及化学取样。 (b) 微生物取样
微生物取样在化学取样之前进行，应与化学取样在不同的取样点取样，将无菌棉签用灭菌生理盐水润湿，在最难清洗部位擦拭取样（用4个棉球分别擦试25cm2）。
取样时，将棉签头按在取样表面上，用力使其稍弯曲，平稳而缓慢地擦试取样表面，在向前移动的同时将其从一边到另一边，擦拭过程应覆盖整个取样表面，翻转棉签，让棉签的另一面也进行擦拭，但与前次擦拭移动方向垂直，取样示意图如下：
擦拭完成后，将棉签分别放入4个灭菌试管中，并用棉塞密封，贴上“微生物检验用样品”标签，备检验用。
另外，需制备对照样品，将无菌棉签用上述灭菌生理盐水润湿后，直接放入灭菌试管中，并用棉塞密封，贴上“微生物检验用对照样品”标签，备检验对照用。 (c) 化学验证取样
微生物取样完成后进行化学取样，应与微生物取样在不同的最难清洗部位擦拭取样（在25cm2 区域内取样）。取样时，先用适量乙醇润湿棉签，再将棉签头按在取样表面上，用力使其稍弯曲，平稳而缓慢地擦试取样表面，在向前移动的同时将其从一边到另一边，擦拭过程应覆盖整个取样表面，翻转棉签，让棉签的另一面也进行擦拭，但与前次擦拭移动方向垂直，取样示意图如下：
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清洁验证
擦拭完成后，将棉签放入试管中，并用棉塞密封，贴上“化学检验用样品”标签，备检验用。
7.5.3 取样及记录
目视合格后，按上述规定的取样方法，在经分析确定的“难清洁处”用分析取样管及棉签擦拭取样进行检测。注明清洁验证设备名称、样品编号、取样面积、样品用途及取样日期。 7.6 检验方法 7.6.1 目检：
设备表面进行外观检查，应无可见残留物或残留物气味，外观检查合格。 7.6.2 微生物检验
(a)取“微生物检验用样品”及对照样品各试管分别加入PH7.0无菌氯化钠-蛋白胨缓冲液5 ml，浸泡5分钟，并不时振摇，取浸泡液2.5 ml至灭菌培养皿中，按《微生物限度检查操作规程》计数，所得菌落数×2，即得取样点残存的菌落数。 (b)在同一操作条件下，对照样品不得有菌落生长。
7.6.3 有效成分残留量检验（化学检验）
按照新复方大青片清洁验证中对乙酰氨基酚含量测定方法进行（高效液相色谱法）测定。
色谱条件与系统适用性试验 以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-水（20：80）为流动相；检测波长为254nm。理论塔板数按对乙酰氨基酚峰计算应不低于4500。
对照品溶液的制备：精密称取对乙酰氨基酚对照品适量，加甲醇制成每1ml含10ug的溶液，即得。
供试品溶液的制备：根据验证方案中擦试方法及取样图示部位进行擦拭，将擦拭的棉签置100ml量瓶中，加水适量，超声15分钟使溶解，放冷，用水稀释至刻度，摇匀，滤
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