完成后解决[见警告和注意事项(5.1)]。在有较高grazoprevir血浆浓度受试者晚期ALT升高的频数较高[见药物相互作用(7.1)和临床药理学(12.3)]。晚期ALT升高的发生率不受治疗时间影响。硬化不是对晚期ALT升高风险因子。 血清胆红素升高
用ZEPATIER有或无利巴韦林期间，不管治疗时间，观察到6%接受ZEPATIER与利巴韦林受试者胆红素升高在大于ULN 2.5倍，与之比较单独接受ZEPATIER受试者低于1%。这些胆红素增加主要是间接的和一般地观察到伴随利巴韦林共同给药。胆红素升高典型地不伴随血清ALT升高。 血红蛋白减低
用ZEPATIER有或无利巴韦林临床试验期间，用ZEPATIER治疗受试者共12周血红蛋白水平从基线均数变化是–0.3 g每dL和用ZEPATIER与利巴韦林共16周为约–2.2 g每dL。治疗的头8周期间血红蛋白下降，治疗余下期间保留低，和随访期间正常化至基线水平。用ZEPATIER与利巴韦林治疗受试者治疗期间低于1%有血红蛋白水平减低至低于8.5 g每dL。单独用ZEPATIER治疗受试者没有血红蛋白水平低于8.5 g每dL。 7 药物相互作用
7.1 对药物相互作用潜能
Grazoprevir是一个OATP1B1/3转运蛋白的底物。ZEPATIER与抑制OATP1B1/3转运蛋白药物的共同给药可能导致grazoprevir血浆浓度显著增加。因此，禁忌ZEPATIER与OATP1B1/3抑制剂的共同给药[见禁忌证(4)，临床药理学(12.3)],和表2。 Elbasvir和grazoprevir是CYP3A和P-gp的底物，但在elbasvir和grazoprevir的吸收中肠道P-gp作用似乎很小。CYP3A的中度或强诱导剂与ZEPATIER的共同给药可能减低elbasvir和grazoprevir血浆浓度，导致减低ZEPATIER的治疗效应。禁忌ZEPATIER与强CYP3A诱导剂或依非韦伦的共同给药[见禁忌证(4)，临床药理学(12.3)]，和表2。建议ZEPATIER不与中度CYP3A诱导剂共同给药[见警告和注意事项(5.3)，临床药理学(12.3)]，和表6。ZEPATIER与强CYP3A抑制剂的共同给药可能增加elbasvir和grazoprevir浓度。建议ZEPATIER不与某些强CYP3A抑制剂共同给药[见警告和注意事项(5.3)，临床药理学(12.3)]，和表6。 7.2 已确定和其他潜在地显著药物相互作用 如由于治疗用ZEPATIER做同时药物的剂量调整，ZEPATIER给药完成后剂量应被再次调整。. 表6提供一个已确定或潜在地临床上显著药物相互作用清单，描述的药物相互作用是根据用或ZEPATIER， ZEPATIER的组分(elbasvir[EBR]和grazoprevir[GZR])作为个体药物进行研究，或用ZEPATIER可能发生被预测的药物相互作用[见禁忌证(4)，警告和注意事项(5.3)，和临床药理学(12.3)]。
7.3 与ZEPATIER无临床上显著相互作用药物
在临床研究中被评价ZEPATIER的组分间相互作用(elbasvir或grazoprevir)或ZEPATIER和以下药物，和当ZEPATIER与下列药物个别地使用无需剂量调整：酸减低药物(质子泵抑制剂，H2阻断剂，抗酸药)，丁丙诺啡[buprenorphine]/纳洛酮[naloxone]，地高辛[digoxin]，德罗格韦[dolutegravir]，美沙酮[methadone]，霉酚酸酯，口服避孕药丸，磷结合剂，匹伐他汀[pitavastatin]，普伐他汀[pravastatin]，泼尼松[prednisone]，雷特格韦[raltegravir]，利巴韦林，利匹韦林[rilpivirine]，泰诺福韦，诺福韦酯[disoproxil fumarate]，和索非布韦[sofosbuvir][见临床药理学(12.3)]。
当ZEPATIER与阿巴卡韦[abacavir]，恩曲他滨，恩替卡韦[entecavir]，和拉米夫定[lamivudine] 共同给药预期无临床上相关药物-药物相互作用。 8 在特殊人群中使用 8.1 妊娠 风险总结
不能得到适当人数据以确定是或否ZEPATIER具有对妊娠结局风险，在动物生殖研究中，未观察到不良发育结局的证据用ZEPATIER的组分(elbasvir或grazoprevir)在暴露大于在人中在推荐人剂量(RHD)时[见数据在(8.1)]。在大鼠和兔器官形成期间，全身暴露(AUC)分别为在人在RHD时暴露约10和18倍(对elbasvir)和117和41倍(对grazoprevir)。在大鼠围产期发育研究，母体对elbasvir和grazoprevir全身暴露(AUC)分别为人在RHD时暴露约10和78倍。 不知道对适应证人群主要出生缺陷和流产的背景风险。在美国一般人群中，主要出生缺陷和临床认可妊娠的流产的估算背景风险分别为2-4%和15-20%。 如ZEPATIER是与利巴韦林给予，在妊娠妇女中和男性其女性伴侣妊娠时组合方案是禁忌的。对在妊娠使用更多信息参考利巴韦林处方资料。 数据 动物数据
Elbasvir：对妊娠大鼠和兔分别在妊娠第6至20和7至20天口服给予Elbasvir直至1000 mg/kg/day，和还对大鼠在妊娠第6天至哺乳/产后第20天。观察到直至最高测试剂量。未观察到对胚胎-胎儿(大鼠和兔)或围产(大鼠)发育影响，对elbasvir全身暴露(AUC)是在人中在RHD时暴露分别约10(大鼠)和18(兔)倍。在这两种物种中，elbasvir曽被显示跨越胎盘，在怀孕第20天观察到有胎畜血浆浓度至母体浓度的0.8%(兔)和2.2%(大鼠)。 Grazoprevir：Grazoprevir被给予至妊娠大鼠(口服剂量至400 mg/kg/day)和兔(静脉剂量至 100 mg/kg/day)在怀孕天分别为6至20和7至20，和还至大鼠(口服剂量至400 mg/kg/day)在怀孕天6至哺乳/产后天20。观察到直至最高测试剂量对胚胎-胎儿(大鼠和兔)或围产(大鼠)发育无影响。对grazoprevir全身暴露(AUC)为在人中在RHD时暴露≥78(大鼠)和41(兔)倍。在这两种物种中，grazoprevir曽被显示跨越胎盘，在怀孕天20有胎畜血浆浓度至观察到母体浓度至7%(兔)和89%(大鼠)。 8.2 哺乳 风险总结
不知道ZEPATIER是否存在人乳汁，影响人乳汁生产，或对or has effects on the 哺乳喂养婴儿。当给予哺乳大鼠时，ZEPATIER的组分(elbasvir和grazoprevir)是乳汁中存在，在哺乳幼崽中观察到对生长和发育无影响[见数据在(8.2)]。
哺乳喂养的发育和健康获益应与母亲的临床对ZEPATIERt需求和哺乳喂养儿童来自ZEPATIER或来自母体所患情况任何潜在不良影响一并考虑。如ZEPATIER是与利巴韦林给予，对利巴韦林与关于哺乳母亲资料也应用于这个组合方案。对哺乳期间使用参考利巴韦林处方资料。 数据
Elbasvir：在哺乳幼崽直至在最高测试剂量时观察到elbasvir对生长和产后发育无影响[见数据在(8.1)]。母体对elbasvir全身暴露暴露(AUC)为在人中在RHD时暴露约10倍。从怀孕天6至哺乳天14口服给药后(1000 mg/kg/day)Elbasvir被排泄至哺乳大鼠的乳汁中，在哺乳天14给药后2小时有乳汁浓度为观察到母体血浆浓度约4倍。
Grazoprevir：在哺乳幼崽直至在最高测试剂量时未观察到grazoprevi对生长和产后发育的影响[见数据在(8.1)]。对grazoprevir 母体全身暴露暴露(AUC)为在人中在RHD时暴露约78倍。从怀孕天6至哺乳天14口服给药后(至400 mg/kg/day)，Grazoprevir被排泄至哺乳大鼠的乳汁在哺乳天14给药后2和8小时观察到有乳汁的浓度母体血浆浓度的分别54和87%。 8.3 生殖潜能的女性和男性
如ZEPATIER与利巴韦林给予，对利巴韦林有关妊娠测试，避孕，和生育力资料也应用于这个组合方案。对另外资料参考利巴韦林处方资料。 8.4 儿童使用
尚未确定在低于18岁儿童患者的安全性和疗效。
8.5 老年人使用
ZEPATIER有或无利巴韦林临床试验包括187例年龄65岁和以上受试者。在年龄65岁和以上受试者中观察到较高的elbasvir和grazoprevir血浆浓度。在临床试验中观察到在年龄65岁和以上受试者晚期ALT升高的较高率[见警告和注意事项(5.1)]。但是，在老年患者建议无ZEPATIER剂量调整。[见临床药理学(12.3)]. 8.6 性别
在女性中与男性比较观察到较高elbasvir和grazoprevir血浆浓度。在临床试验女性经历较高率后期ALT升高[见警告和注意事项(5.1)]。但是，建议无根据性别ZEPATIER剂量调整[见临床药理学(12.3)]。 8.7 种族
观察到亚裔比高加索人较高elbasvir和grazoprevir血浆浓度。临床试验亚裔经历较高率后期ALT升高[见警告和注意事项(5.1)]。但是，建议根据种族/民族无剂量调整[见临床药理学(12.3)]。 8.8 肾受损
建议患者有任何程度肾受损包括患者接受血液透析无ZEPATIER剂量调整[见临床药理学(12.3)]。按照在表1中建议给予ZEPATIER有或无利巴韦林[见剂量和给药方法(2.2，2.3)]。对利巴韦林片在有CrCl低于或等于50 mL每分钟患者对肾病利巴韦林剂量调整参考处方资料。 8.9 肝受损
建议有轻度肝受损患者(Child-Pugh A)无ZEPATIER的剂量调整。由于在HCV-感染的Child-Pugh B患者缺乏临床安全性和疗效经验，和在有严重肝受损患者(Child-Pugh C)由于在非-HCV感染的Child-Pugh C受试者grazoprevir暴露增加12-倍有中度肝受损患者(Child-Pugh B)禁忌ZEPATIER[见剂量和给药方法(2.4)，禁忌证(4),和临床药理学(12.3)]。
尚未确定在等待肝移植患者或肝移植接受者中ZEPATIER的安全性和疗效。 10 药物过量
用ZEPATIER药物过量的人经验有限。对用ZEPATIER过量无特异性抗毒药可供利用。在药物过量情况，建议监视患者不良反应任何体征或症状和开始适当对症治疗。血液透析不能去除elbasvir或grazoprevir因为elbasvir和grazoprevir是高度结合至血浆蛋白[见临床药理学(12.3)]。 11 一般描述
ZEPATIER是一个含elbasvir和grazoprevir固定剂量组合片为口服给药。
Elbasvir是一个HCV NS5A抑制剂，和grazoprevir是一个HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂。
每片含50 mg elbasvir和100 mg grazoprevir。片包括以下无活性成分：胶体二氧化硅，共聚维酮，羧甲基纤维素钠，羟丙甲纤维素，一水乳糖，硬脂酸镁，甘露醇，微晶纤维素，氯化钠，月桂基硫酸钠，和维生素E聚乙二醇琥珀酸酯。片是膜包衣有一个涂层材料含以下无活性成分：巴西棕榈蜡，氧化正亚铁，羟丙甲纤维素，氧化铁红，氧化铁黄，一水乳糖，二氧化钛，和三醋酸甘油酯。 Elbasvir:
对elbasvir的IUPAC命名是Dimethyl N,N′-([(6S)-6-phenylindolo[1,2-c][1,3]benzoxazine-3,10-diyl]bis{1H-imidazole-5,2-diyl-(2S)-pyrrolidine-2,1-diyl[(2S)-3-methyl-1-oxobutane-1,2-diyl]})dicarbamate.
它有分子式C49H55N9O7和分子量882.02。它有以下结构式：
Elbasvir实际上不溶于水(低于0.1 mg每mL)和非常微溶于乙醇(0.2 mg每mL)，但是非常溶在乙酸乙酯和丙酮。 Grazoprevir: 对grazoprevir的IUPAC命名是(1aR,5S,8S,10R,22aR)-N-[(1R,2S)-1-[(Cyclopropylsulfonamido)carbonyl]-2-ethenylcyclopropyl]-14-methoxy-5-(2-methylpropan-2-yl)-3,6-dioxo-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-tetradecahydro-8H-7,10-
methanocyclopropa[18,19][1,10,3,6]dioxadiazacyclononadecino[11,12-b]quinoxaline-8-carboxamide.
它有分子式C38H50N6O9S和分子量766.90。它有以下结构式:
Grazoprevir是实际上不溶于水(低于0.1 mg每mL)但自由地溶于乙醇和有些有机溶剂(如，丙酮，四氢呋喃和
N,N-二甲基甲酰胺)。 12 临床药理学 12.1 作用机制
ZEPATIER是一种elbasvir和grazoprevir的固定剂量组合它们是对丙肝病毒直接作用抗病毒药[见微生物学(12.4)]。 12.2 药效动力学 心电生理学
对elbasvir和grazoprevir曽进行彻底QT研究。 在一项随机化，单剂量，安慰剂-和阳性-对照(莫西沙星[moxifloxacin]400 mg) 3-阶段交叉彻底QT试验在42例健康受试者评价elbasvir 700 mg对QTc间期的影响。在一个浓度3至4倍治疗浓度，elbasvir不延长QTc至任何临床相关程度。
在一项随机化，单剂量，安慰剂-和阳性-对照(莫西沙星400 mg)3-阶段交叉彻底QT试验在41例健康受试者中评价grazoprevir 1600 mg(16倍批准剂量)对QTc间期的影响。在一个浓度治疗浓度40倍，grazoprevir不延长QTc至任何临床相关程度。