12.3 药代动力学
在非-HCV被感染成年受试者和在HCV-感染的成年受试者中评价elbasvir和grazoprevir药代动力学的性质。在健康受试者和HCV-感染的受试者Elbasvir药代动力学相似和跨越范围5-100 mg每天1次是接近剂量-正比例。在HCV-感染的受试者当与健康受试者比较Grazoprevir口服暴露是约较大2-倍。在HCV-感染的受试者中跨越10-800 mg范围每天1次Grazoprevir药代动力学以一个大于剂量正比例方式增加。利巴韦林与ZEPATIER共同给药与单独给予ZEPATIER比较对elbasvir和grazoprevir的血浆AUC和Cmax无临床相关影响。在表7中提供在非-硬化HCV-感染的受试者对elbasvir和grazoprevir几何均数稳态药代动力学参数值。ZEPATIER至HCV-感染的受试者每天1次给予后，elbasvir和grazoprevir在约6天内达到稳态。
吸收
ZEPATIER至HCV-感染的受试者给药后，elbasvir中位达峰时间Tmax 3小时(范围3至6小时)达到峰浓度；grazoprevir峰浓度中位Tmax 2小时(范围30分钟至3小时)。 食物的影响
相对于口服条件，单剂量ZEPATIER与高-脂肪餐(900 kcal，500 kcal 来自脂肪)给予健康受试者导致elbasvir的AUC0-inf和Cmax分别减低约11%和15%，和grazoprevir AUC0-inf和Cmax增加分别约1.5-fold和2.8-倍。Elbasvir和grazoprevir暴露的这些差别无临床上相关；因此，ZEPATIER的吸收与食物可能无关[见剂量和给药方法(2.2)]。 分布
Elbasvir和grazoprevir是被广泛地结合至人血浆蛋白(分别大于99.9%和98.8%)。Elbasvir和grazoprevir两者结合至人血清白蛋白和α1-酸性糖蛋白。根据群体药代动力学模型分析Elbasvir和grazoprevir估算的表观分布容积分别约是680 L和1250 L。
在临床前分布研究，elbasvir分布至大多数组织包括肝；而grazoprevir可能通过OATP1B1/3肝摄取转运蛋白主动转运促进占优势分布至肝。 消除
在HCV-感染的受试者中对elbasvir(50 mg)和grazoprevir(100 mg)几何均数表观末端半衰期分别为约24和31小时。 代谢
Elbasvir和grazoprevir是通过氧化代谢，主要地被CYP3A被部分地消除。在人血浆中没有检测到或elbasvir或grazoprevir的循环代谢物。 排泄
Elbasvir和grazoprevir的主要消除途径是通过粪，几乎所有(大于90%)的放射标记剂量在粪中回收与之比较在尿中低于1%。 特殊人群 儿童人群
尚未确定在低于18岁儿童患者ZEPATIER的药代动力学。 老年人群
在群体药代动力学分析中，在至少65岁受试者与低于65岁受试者比较elbasvir和grazoprevir的AUCs被估算是分别较高16%和45%。 性别
在群体药代动力学分析中，女性与男性比较elbasvir和grazoprevir的AUCs估算分别较高50%和30%。 体重/BMI
在群体药代动力学分析中，体重对elbasvir的药代动力学没有影响。一位53-kg受试者与一位77-kg受试者比较Grazoprevir的AUC估算将是较高15%。这个变化对grazoprevir无临床相关。 种族/民族
在群体药代动力学分析中，对亚裔与高加索人比较elbasvir和grazoprevir的AUCs估算将分别较高15%和50%。高加索人和黑种人/非洲美国人间群体药代动力学elbasvir和grazoprevir暴露估算值是有可比性。 肾受损
在群体药代动力学分析中，与无严重肾受损受试者elbasvir AUC比较，在依赖血液透析受试者elbasvir AUC是较高25%和在有严重肾受损非-透析-依赖受试者较高46%。在HCV被感染受试者群体药代动力学分析，与无严重肾受损受试者grazoprevir AUC比较，在血液透析-依赖受试者grazoprevir AUC是较高10%和有严重肾受损非-透析-依赖受试者较高40%。Elbasvir和grazoprevir不被血液透析去除。Elbasvir和grazoprevir两者是与蛋白高度结合很可能不被腹膜透析去除。 总体而言，在HCV-感染的受试者有肾受损有或无血液透析中elbasvir和grazoprevir的暴露变化没有临床相关[见在特殊人群中使用(8.8)]。 肝受损
在非-HCV-感染的受试者有轻度肝受损(Child-Pugh类别A [CP-A]，评分5-6)，中度肝受损(Child-Pugh类别B [CP-B]，评分7-9)和严重肝受损(Child-Pugh类别C[CP-C]，评分10-15)中评价elbasvir和grazoprevir的药代动力学。此外，也在HCV-感染包括CP-A受试者有代偿的硬化受试者中评价elbasvir和grazoprevir的药代动力学。
相对于有正常肝功能非-HCV-感染的受试者，在有轻度，中度，或严重肝受损非-HCV-感染的受试者观察到elbasvir AUC值无临床相关差别。在群体药代动力学分析中，在HCV-感染的有代偿的硬化受试者与HCV-感染的，非-硬化受试者比较elbasvir稳态AUC相似。
相对于有正常肝功能非-HCV-感染的受试者，在有轻度，中度，和严重肝受损非-HCV-感染的受试者grazoprevir AUC值是分别较高1.7-倍，5-倍，和12-倍。在群体药代动力学分析中，在有代偿硬化HCV-感染的受试者与HCV感染的，非-硬化受试者比较grazoprevir稳态AUC值是较高1.65-倍。 药物相互作用研究
在健康成年用elbasvir，grazoprevir，或共同给药 elbasvir和grazoprevir和可能被共同给药药物或药物常为药代动力学相互作用被用作探针进行药物相互作用研究。表8总结共同给药药物对ZEPATIER个体组分(elbasvir和grazoprevir)暴露的影响。表9总结ZEPATIER的个体组分对共同给药药物暴露的影响。关于临床建议的信息资料[见禁忌证(4)，警告和注意事项(5.3),和药物相互作用(7)]。
Elbasvir和grazoprevir是CYP3A和P-gp的底物，但肠道P-gp在elbasvir和grazoprevir的吸收中作用似乎很小。中度和强CYP3A诱导剂与ZEPATIER的共同给药可能减低elbasvir和grazoprevir的血浆浓度，导致减低ZEPATIER的治疗效应。强CYP3A4抑制剂与ZEPATIER的共同给药可能增加elbasvir和grazoprevir的血浆浓度。Grazoprevir是一个OATP1B1/3的底物。ZEPATIER与抑制OATP1B1/3转运蛋白药物的共同给药可能导致在grazoprevir血浆浓度一个临床相关增加。
在体外Elbasvir不是一个CYP3A抑制剂而grazoprevir在人中是一个弱CYP3A抑制剂。与
grazoprevir共同给药导致咪达唑仑[midazolam]的血浆暴露增加34%和他克莫司的血浆暴露增加43%(见表6和9)。在体外Elbasvir抑制P-gp，但通过elbasvir的共同给药没有观察到地高辛的浓度(一个P-gp底物；见表9)临床上相关增加。在体外Grazoprevir不是P-gp抑制剂。在人中在小肠水平时Elbasvir和grazoprevir是药物转运蛋白乳癌耐药蛋白(BCRP)的抑制剂和可能增加共同给予BCRP底物的血浆浓度。
预期没有临床上意义药物相互作用与ZEPATIER作为一个其他CYP酶(CYP1A2，CYP2B6，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19,和CYP2D6)，UGT1A1，和酯酶类(CES1，CES2，和CatA) 抑制剂，和根据体外数据多-剂量给予elbasvir或grazoprevir是不可能诱导被CYP1A2，CYP2B6，或CYP3A代谢药物的代谢。
12.4 微生物学 作用机制
ZEPATIER组合两个病毒生命周期多个步骤对HCV靶点有不同作用机制和非肿叠直接作用抗病毒药物。
Elbasvir是HCV NS5A的一个抑制剂，对病毒RNA的复制和病毒组装必不可少。根据细胞培养抗病毒活性和药物耐药性作图研究已描述elbasvir作用机制的特征。 Grazoprevir是HCV NS3/4A蛋白酶的一个抑制剂，它对HCV编码聚蛋白蛋白水解裂解(至NS3，NS4A，NS4B，NS5A，和NS5B蛋白成熟形式)和病毒复制必不可少。在一个生化分析中，grazoprevir抑制重组HCV基因型1a，1b，和4a NS3/4A蛋白酶的蛋白水解活性有IC50值分别为7 pM，4 pM，和62 pM。
抗病毒活性
在HCV复制子分析中， elbavir对全长复制子来自基因型1a，1b，和4的EC50值，分别为4 pM，3 pM，和0.3 pM。Elbasvir对来自临床分离株的嵌合复制子编码NS5A序列对基因型1a中位EC50值为5 pM(范围3-9 pM；N=5)，对基因型1b为9 pM(范围5-10 pM；N=4)，对基因型4a为0.2 pM (范围0.2-0.2 pM；N=2)，对基因型4b为3,600 pM(范围17 pM-34,000 pM；N=3)，对基因型4d为0.45 pM(范围0.4-0.5 pM；N=2)，对基因型4f为1.9 pM (N=1)，对基因型4g为36.3 pM (范围0.6-72 pM；N=2)，对基因型4m为0.6 pM(范围0.4-0.7 pM；N=2)，对基因型4o为2.2 pM (N=1)，和对基因型4q为0.5 pM (N=1)。
在HCV复制子分析，grazoprevir对来自基因型1a，1b，和4全长复制子的EC50值，分别为0.4 nM，0.5 nM，和0.3 nM。Grazoprevir对来自临床分离株嵌合复制子编码NS3/4A序列的中位对基因型1aEC50值为0.8 nM (范围0.4-5.1 nM；N=10)，对基因型1b0.3 nM(范围0.2-5.9 nM；N=9)，对基因型4a0.3 nM(N=1)，对基因型4b为0.16 nM (范围0.11-0.2 nM；N=2)，和对基因型4g为0.24 nM(范围 0.15-0.33 nM；N=2)。 组合抗病毒活性
Elbasvir与grazoprevir或利巴韦林联用评价显示复制子细胞中减低HCV RNA水平无拮抗作用。在复制子细胞中评价grazoprevir与利巴韦林联用显示在减低HCV RNA水平无拮抗作用。 耐药性
在细胞培养中
在细胞培养中曽选择对elbasvir和grazoprevir对基因型1a，1b，和4有减低易感性HCV复制子这导致分别在NS5A或NS3耐药-关联氨基酸取代的出现。在细胞培养或在2b和3期临床试验被鉴定的在NS5A或NS3被选择氨基酸取代的大多数是在基因型1a，1b，或4复制子表型特征。 对elbasvir，在HCV基因型1a复制子，单个NS5A取代M28A/G/T，Q30D/E/H/K/R，L31M/V，H58D，和Y93C/H/N减低elbasvir抗病毒活性为1.5-至2,000-倍。在基因型1b复制子，单个NS5A取代L28M，L31F，和Y93H减低elbasvir抗病毒活性为2-至17-倍。在基因型4复制子，单个NS5A取代L30S，M31V，和Y93H减低elbasvir抗病毒活性为3-至23-倍。一般说来，在HCV基因型1a，1b，或4复制子，elbasvir耐药-关联取代的组合进一步减低elbasvir抗病毒活性。
对grazoprevir，在HCV基因型1a复制子，单个NS3取代Y56H，R155K，A156G/T/V，和D168A/E/G/N/S/V/Y减低grazoprevir抗病毒活性为2-至81-倍；V36L/M，Q80K/R，或V107I单个取代对grazoprevir在细胞培养抗病毒活性没有影响。在基因型1b复制子，单个NS3取代F43S，Y56F，V107I，A156S/T/V，和D168A/G/V减低grazoprevir抗病毒活性为1.5-至375-倍。在基因型4复制子，单个NS3取代D168A/V减低grazoprevir抗病毒活性为110-至320-倍。一般说来，在HCV基因型1a，1b，或4复制子，grazoprevir耐药-关联取代的组合进一步减低grazoprevir抗病毒活性。 在临床研究中
在用含ZEPATIER或elbasvir + grazoprevir有或无利巴韦林方案在2和3期临床试验治疗的受试者的合并分析中，对50例经历病毒学失败受试者和有可得到的序列数据(6例有用-治疗病毒学失败，44有-治疗后复发)进行两个药物靶点的耐药性分析。在表10显示在这些受试者根据HCV基因型和亚型的病毒群观察到的治疗-出现取代。在30/37(81%)基因型1a感染的受试者检测到治疗-出现NS5A取代，基因型1b为7/8(88%)，和基因型4为5/5(100%)。在基因型1a最常见的治疗出现NS5A取代是在位置Q30(n=22)。在29/37(78%)基因型1a检测到治疗-出现NS3取代，基因型1b为2/8(25%)，和基因型4感染的受试者为2/5(40%)。在基因型1a最常见治疗-出现NS3取代是在位置D168(n=18)。基因型1a在23/37(62%)被检测到在两