个HCV药物靶点治疗-出现取代，基因型1b为1/8(13%)，和基因型4被感染受试者为2/5(40%)。
耐药-关联取代的持久性
Elbasvir和grazoprevir治疗-出现氨基酸取代分别在NS5A，和NS3的持久存在，在HCV基因型1-感染的受试者在2和3期试验利用群体核苷酸测序分析被评估其病毒有治疗-在药物靶点中出现耐药-关联取代，和经过-治疗后至少24周有可得到数据。
有治疗-出现NS5A耐药-关联取代病毒群一般地是比有NS3耐药-关联取代更持久。基因型1a-感染的受试者中，NS5A耐药-关联取代持久在可检测的水平在随访周12在95%(35/37)受试者和有随访周24数据受试者的100%(9/9)。在基因型1b被感染的受试者中，NS5A耐药-关联取代持久在可检测的水平在随访周12中100%(7/7)受试者和在有随访周24数据100%(3/3)受试者。
基因型1a-感染的受试者中，在31%(4/13)受试者在随访周24NS3耐药-关联取代持久在可检测的水平。基因型1b-感染的受试者中，在随访周24在50%(1/2)受试者中NS3耐药-关联取代持久在可检测的水平。
由于基因型4-感染的受试者有治疗-出现NS5A和NS3耐药性-关联取代的有限数量，在这个基因型不可能确定治疗-出现取代持久性趋势。
一个含耐药-关联取代病毒没有缺失不一定表明可能治疗前存在该病毒群携带取代已减低至本底水平。不知道含ZEPATIER-耐药性-关联取代病毒的出现或持久的长期临床影响。 在基因型1-感染的受试者中基线HCV氨基酸多态性对治疗反应的影响
利用人群核苷酸测序分析进行开拓未治疗过经历治疗的基因型1-感染受试者中NS5A或NS3氨基酸多态性和治疗反应间关联。评价在耐药性关联位置基线NS5A多态性(集中在在NS5A氨基酸位置28，30，31，或93从亚型参比品的任何变化)。评价基线NS3多态性在位置36，54，55，56，80，107，122，132，155，156，158，168，170，或175。来自在3期临床试验未治疗过受试者对直接作用抗病毒和接受ZEPATIER有或无利巴韦林，和审查对与病毒学失败无关理由没有实现SVR12受试者合并数据的SVR12率分析。 基因型1a
在基因型1a-感染的受试者，在位置M28，Q30，L31，或Y93一个或更多HCV NS5A氨基酸多态性的存在与减低ZEPATIER共12周的疗效关联(表11)，不管以前治疗史或硬化状态。多态性在这些位置的任何处流行[prevalence]在基因型1a-感染的受试者中为11%(62/561)总体，和12%(37/309)特别地对在美国跨越2和3期临床试验评价ZEPATIER共12周或ZEPATIER加利巴韦林共16周受试者。在这些位置多态性的流行在基因型1a-感染的受试者在位置M28为6%(35/561)，在位置Q302%(11/561)，在位置L313%(15/561)，和在位置Y932%(10/561)。多态性在NS5A位置H58是常见(10%)和是不伴随减低的ZEPATIER疗效，除了对一例单一病毒学失败受试者其病毒有基线M28V和H58D多态性。
对用ZEPATIER治疗受试者共12周SVR12率为88%(29/33)对受试者有M28V/T/L多态性(分别n=29，3,和1)，对受试者有Q30H/R/L多态性40%(4/10) (分别n=5，3,和2)，对有一个L31M多态性受试者38%(5/13)，和对有Y93C/H/N/S多态性受试者63%(5/8)(分别n=3，3，1,和1)。尽管数据是有限，基因型1a-感染的受试者有这些NS5A多态性中受试者接受ZEPATIER加利
巴韦林共16周，6/6受试者实现SVR12。在用ZEPATIER治疗受试者加利巴韦林共16周观察到特异性NS5A多态性包括M28V(n=2)，Q30H(n=1)，L31M(n=2)，或Y93C/H(各n=1)。
数据不充分不能确定在经历以前PegIFN + RBV + HCV蛋白酶抑制剂至和接受ZEPATIER与利巴韦林治疗失败受试者中HCV NS5A氨基酸多态性的影响。在基因型1a-感染的受试者， NS3 Q80K多态性不影响治疗反应。在其他NS3耐药-关联位置多态性的不常见和与减低治疗疗效无关联。 基因型1b
在基因型1b-感染的用ZEPATIER治疗受试者共12周，对在位置28，30，31，或93有和无一个或更多NS5A多态性受试者SVR12率(非病毒治疗失败审查[非病毒治疗失败审查])为94%(48/51)和99%(247/248)。
在基因型1b-感染的受试者，基线NS3多态性不影响治疗反应。 在基因型4-感染的受试者基线HCV多态性对治疗反应的影响
在合并分析中受试者(非病毒治疗失败审查)用方案含ZEPATIER或elbasvir + grazoprevir有或无利巴韦林治疗在2和3期床试验被确定为4种HCV基因型4亚型(4a，4d，4k，4o)的来自基因型4-感染的受试者(n=71)HCV序列的系统发育分析。大多数受试者被感染有或亚型4a(42%)或4d(51%)；1至2例受试者被感染有其他基因型4亚型的各种。受试者纳入美国个研究地点中，11/13(85%)是被感染有HCV亚型4a。有两例受试者被感染有HCV亚型4d用含grazoprevir和elbasvir方案受试者经历病毒学失败。
在基因型4-感染的受试者，对受试者有基线NS5A多态性(通过群体核苷酸测序在NS5A氨基酸位置28，30，31，58，和93与参比品没任何变化) SVR12率为100%(28/28)和对无基线NS5A多态性受试者为95%(41/43)。
在基因型4-感染的受试者中，对受试者有基线NS3多态性(通过人群核苷酸测序在NS3氨基酸位置36，54，55，56，80，107，122，132，155，156，158，168，170，和175离参比品任何变化) SVR12率为100%(18/18)和对无基线NS3多态性受试者为96%(51/53)。 交叉耐药性
NS5A抑制剂和NS3/4A蛋白酶抑制剂中按类别交叉耐药性是可能的。Elbasvir和grazoprevir 是完全活性对病毒人群有取代授予对NS5B抑制剂耐药性。
在C-SALVAGE试验中，用波普瑞韦(n=28)，西米普韦[imeprevir]n=8)，或特拉匹韦(n=43)与PegIFN + RBV接受EBR 50 mg每天1次 + GZR 100 mg每天1次 + RBV共12周联用以前治疗失败的有基因型1感染受试者。在以前PegIFN + RBV + HCV蛋白酶抑制剂和接受ZEPATIER与利巴韦林治疗失败经历治疗受试者在基线时检测到HCV NS3耐药-关联取代以确定影响的数据有限。在在基线时检测到有NS3耐药-关联取代88%(21/24)基因型1a和基因型1b感染的受试者实现SVR。在基线时观察到的特异性NS3取代包括一个或更多以下：V36L/M(n=8)，T54S(n=4)，S122G/T(n=9)，R155K/T(n=9)，A156S/T(n=1),和D168E/N(n=3)。was在无基线NS3耐药性取代受试者中100%(55/55)是SVR。3例病毒学失败受试者在基线时有以下NS3或NS5A取代/多态性：NS3 R155T/D168N，NS3 R155K加NS5A H58D，和NS3 T54S加NS5A L31M. 未曽确定以前曽用包括一个NS5A抑制剂其他方案治疗失败患者中ZEPATIER的疗效。 13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育力受损
癌发生和突变发生
在一系列在体外或体内分析，包括微生物突变发生，在中国仓鼠卵巢细胞中染色体畸变，和体内大鼠微核试验Elbasvir和grazoprevir没有遗传毒性。 未曽用elbasvir或grazoprevir进行致癌性研究。 如在一个含利巴韦林方案给予ZEPATIER，对利巴韦林对癌发生和突变发生的资料也应用于这个组合方案。对癌发生和突变发生资料参阅利巴韦林处方资料。 生育力受损
在大鼠全身暴露(AUC)至elbasvir和grazoprevir 在推荐的人用剂量在人中暴露分别为约8和114倍，直至最高测试剂量未观察到对交配，雌性或雄性生育力，或早期胚胎发育的影响。如ZEPATIER与利巴韦林给药，对利巴韦林对生育力受损资料也应用于这个组合方案。对生育力受损资料参阅利巴韦林处方资料. 14 临床研究
14.1 临床试验的纵观
在2项安慰剂-对照试验和4项非对照[uncontrolled] 2和3期临床试验在1401例有基因型(GT)1，4，或6慢性丙型肝炎病毒感染有代偿性肝病(有或无硬化)受试者中评估ZEPATIER的疗效。在表12中提供6项试验的一个纵观(n=1373)促成评估在基因型1或4中的疗效。C-EDGE TN，C-EDGE COINFECTION，C-SCAPE，和C-EDGE TE试验还包括有基因型6 HCV感染受试者(n=28)。因为ZEPATIER是不适应为基因型6感染，导致患者有基因型6感染没有包括在临床研究中(14)。
在这些试验中ZEPATIER是通过口给予每天1次。对接受利巴韦林(RBV)受试者，RBV剂量是基于体重经口与食物分次给予(低于66 kg = 800 mg每天，66至80 kg = 1000 mg每天，81至105 kg = 1200 mg每天，大于105 kg = 1400 mg每天)。
在所有试验中持续病毒学反应(SVR)是主要终点和倍定义为治疗停止后12周时(SVR12)HCV
RNA低于定量低限(LLOQ)。
这些临床试验期间利用COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV测试(版本2.0)有一个LLOQ of 15 HCV RNA IU每mL测定血清HCV RNA值，除了C-SCAPE外其中分析有一个LLOQ为25 HCV RNA IU每mL。
14.2 自未治疗过受试者有基因型1 HCV(C-EDGE TN和C-EDGE COINFECTION)临床试验
在C-EDGE TN和C-EDGE COINFECTION试验在有基因型1慢性丙型肝炎病毒感染有或无硬化未治疗过受试者中证实. ZEPATIER的疗效。
C-EDGE TN是一项在有基因型1或4感染有或无硬化未治疗过受试者随机化，双盲，安慰剂-对照试验。受试者在一个3:1比值被随机化至：ZEPATIER共12周(立即治疗组)或安慰剂共12周接着是用ZEPATIER开放治疗共12周(延期的治疗组)。有基因型1感染随机化至立即治疗组受试者中，中位年龄为55岁(范围：20至78)；56%受试者是男性；61%是白种人；20%是黑种人或非洲美国人；8%是西班牙或拉丁美洲裔；均数身体质量指数为26 kg/m2；72%有基线HCV RNA水平大于800,000 IU每mL；24%有硬化；67%有非-C/C IL28B等位基因(CT或TT)；和55%有基因型1a和45%有基因型1b慢性HCV感染。
C-EDGE COINFECTION是一项开放，单臂试验在未治疗过HCV/HIV-1共感染有基因型1或4感染有或无硬化受试者。受试者接受ZEPATIER共12周。有基因型1感染受试者中，中位年龄为50岁(范围：21至71)；85%受试者是男性；75%是白种人；19%是黑种人或非洲美国人；6%是西班牙或拉丁美洲裔；均数身体质量指数是25 kg每m2；59%有基线HCV RNA水平大于800,000 IU每mL；16%有硬化；65%有非-C/C IL28B等位基因(CT或TT);和76%有基因型1a，23%有基因型1b，和1%有基因型1-其他慢性HCV感染。
表13展示治疗结局对ZEPATIER在未治疗过受试者有基因型1感染来自C-EDGE TN(立即治疗组)和C-EDGE COINFECTION。对为ZEPATIER在基因型4感染治疗结局，[见临床研究(14.5)]。
14.3 在有基因型1 HCV经历治疗受试者中临床试验
经历治疗以前PegIFN与RBV治疗失败受试者(C-EDGE TE) C-EDGE TE是一项随机化，开放比较试验在有基因型1或4感染，有或无硬化，有或无HCV/HIV-1共感染受试者，患者有曽用PegIFN + RBV治疗以前治疗失败。受试者被随机化以1:1:1:1比值至以下治疗组之一：ZEPATIER共12周，ZEPATIER + RBV共12周，ZEPATIER共16周，或ZEPATIER + RBV共16周。有基因
型1感染受试者中，中位年龄为57岁(范围：19至77)；64%受试者是男性；67% 是白种人；18%是黑种人或非洲美国人；9%是西班牙或拉丁美洲裔；均数身体质量指数为28 kg/m2；78%有基线HCV RNA水平大于800,000 IU/mL；34%有硬化；79%有非-C/C IL28B等位基因(CT或TT)；和60%有基因型1a，39%有基因型1b，和1%有基因型1-其他慢性HCV感染。 在表14中展示在基因型1用ZEPATIER治疗受试者共12周或ZEPATIER与RBV共16周治疗结局。未显示用ZEPATIER与RBV共12周或无RBV共16周治疗结局因为在经历PegIFN/RBV建议基因型1患者不用这些方案。在基因型4感染对ZEPATIER治疗结局[见临床研究(14.5)]。
以前PegIFN + RBV + HCV蛋白酶抑制剂治疗失败经历治疗受试者(C-SALVAGE)
C-SALVAGE是一项开放单臂试验在受试者有基因型1感染，有或无硬化，受试者以前曽用波普瑞韦，西米普韦，或特拉匹韦与pegIFN + RBV联用治疗失败。受试者接受EBR 50 mg每天1次 + GZR 100 mg每天1次 + RBV共12周。受试者有中位年龄55岁(范围：23至75)；58%受试者为男性；97%为白种人；3%为黑种人或非洲美国人；15%为西班牙或拉丁美洲裔；均数身体质量指数为28 kg/m2；63%有基线HCV RNA水平大于800,000 IU/mL；43%有硬化；和97%有非-C/C IL28B等位基因(CT或TT)；46%有基线NS3耐药-关联取代.
在接受EBR + GZR + RBV共12周受试者96%(76/79)实现总体SVR。4%(3/79)受试者由于复发没有实现SVR。在基因型1a和基因型1b受试者中治疗结局是一致，对以前HCV治疗受试者和在有或无硬化受试者有不同反应。在基线时有或无NS3耐药-关联取代受试者治疗结局是一般地一致，尽管对有特异性NS3耐药-关联取代受试者可得到数据有限[见微生物学(12.4)]。
14.4在受试者有基因型1 HCV和严重肾受损包括受试者用血液透析临床试验(C-SURFER) C-SURFER是一项随机化，双盲，安慰剂-对照试验在受试者有基因型1感染，有或无硬化，又慢性肾病(CKD)期4(eGFR 15-29 mL/min/1.73 m2)或CKD期5(eGFR <15 mL/min/1.73 m2)，包括用血液透析受试者，受试者是未治疗过或用IFN或PegIFN ± RBV以前治疗曽治疗失败的受试者。受试者以1:1比值被随机化至以下治疗组之一：EBR 50 mg每天1次 + GZR 100 mg 每天1次共12周(立即治疗组)或安慰剂共12周接着是开放治疗用EBR + GZR共12周(延期的治疗组)。此外，11例受试者接受开放EBR + GZR共12周(强化药代动力学[PK]组)。受试者随