药学质量研究的标准规范
根据《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》、《化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则》、《化学药物杂质研究技术指导原则》、《中国药黄2010年版二部附录》和《中国药品检验标准操作规范与药品检验仪器操作规程》等相关规定，特制订本公司药学质量研究的相关标准规范。 一、性状
1.
外观性状
1.1 检测方法：目测、鼻闻
1.2 检测结果：比如某药品标准规定“本品为白色或类白色粉末”，结果应根据实际情况写为下面几种情况：（1）本品为白色粉末；（2）本品为类白色粉末；不能直接写为：本品为白色或类白色粉末。
1.3注意事项：样品的颜色的表述，要按照由浅到深的顺序排列；按照白色、类白色、微黄色、淡黄色、浅黄色、黄色；两个色阶相邻，用“或”来描述，如白色或类白色结晶性粉末；色阶之间相隔两个以上，采用“至”来描述，如类白色至淡黄色粉末。
2.
结晶性
2.1 检测方法：用X－粉末衍射法检查（中国药典2010年版二部附录IX F）。本检测项外送。对于研究3类新药，分别将小试、工艺验证批、中试三批、自制对照品、上市品和小试、中试影响因素10天、加速6月、长期6月.12月送样检验；对于研究6类新药分别将小试、中试三批、自制对照品和上市品送样检验。如上市品因辅料检测有干扰时，可采用TGA等其它方法代替。
2.2 检测结果：如没有特征性的衍射图（尖锐的衍射峰），就属于无定型粉末；反之属于结晶性粉末。
2.3 注意事项：许多药物具有多晶型现象。因物质的晶型不同，其物理性质会有不同，并可能对生物利用度和稳定性产生影响，故应对结晶性药物的晶型进行研究，确定是否存在多晶型现象；尤其对难溶性药物，其晶型如果有可能影响药物的有效性、安全性及稳定性时，则必须进行其晶型的研究。晶型检查通常采用熔点、红外吸收光谱、粉末 X－射线衍射、热分析等方法。对于具有多晶型现象，且为晶型选型性药物，应确定其有效晶型，并对无效晶型进行控制。
3.
引湿性 参照药物引湿性检验标准操作规程（SOP-Q10-001）进行检验。
4. 溶解度 参照溶解度检验标准操作规程（SOP-Q10-002）进行检验。 其中溶剂的选择应包括常用溶剂、合成工艺路线如重结晶等溶剂、流动相、气相色谱溶解样品所需的溶剂或其它实验用的溶剂比如溶出介质和助溶剂。
5. 熔点 参照熔点检验标准操作规程（SOP-Q10-003）进行检验。 对于熔点不明显的药物可不列入质量标准，但仍需考察此项。
6.
DSC
6.1 检测方法：用差示扫描量热分析法（DSC）（中国药典2010年版二部附录Ⅷ N）。本检测项外送。对于研究3类新药，分别将小试、中试三批、自制对照品、上市品和中试三批影响因素10天、加速6月、长期6月.12月送样检验；对于研究6类新药此项可免检。
6.2 检测结果：不同样品分别在一定温度下有吸热峰和放热峰。同时，将此结果与熔点测定结果比较，一般情况下应一致，用两种检测方法来确定样品的熔点。
7. 比旋度 参照比旋度检验标准操作规程（SOP-Q10-004）进行检验。 如有标准或参考文献时，要完全按照标准中的溶剂和浓度进行试验；若没有标准的项目，溶剂优先考虑水、甲醇－水、乙腈－水等低毒性的溶剂，必要时用DMF. 二、鉴别
常用方法：化学反应法（官能团鉴别）、色谱法（TLC、HPLC、GC）、光谱法（紫外、红外）。
1.1 化学反应法：主要原理是选择官能团专属的化学反应进行鉴别。包括显色反应、沉淀反应、盐类的离子反应等。一般参照中国药典2010年版二部附录进行检验。如标准中没有相关规定，可查阅文献，根据结构式自行确定此检测项。但在撰写资料时应体现化学鉴别的原理。化学鉴别:要注意需做检测限,确定供试品浓度在多大以上即可呈正反应.
1.2 色谱法：主要包括气相（GC）、液相（HPLC）、薄层(TLC)等。 1.3 光谱法：红外吸收光谱法（IR）和紫外-可见吸收光谱法（UV）。 原料药：一般3-5个鉴别，一般情况下红外光谱是必不可少的，兼顾功能团的化学鉴别和光谱及色谱鉴别。
制剂：一般2-3个鉴别，以化学反应、色谱和紫外光谱鉴别为主。
三、检查 （一）原料药
1. 氯化物 如合成工艺中使用了盐酸等氯化物，应参照氯化物检验标准操作规程（SOP-Q10-005）进行检验。要注意配制一系列的标准溶液，考查样品氯化物含量的范围。
2. 硫酸盐 如合成工艺中使用了硫酸盐，应参照硫酸盐检验标准操作规程（SOP-Q10-006）进行检验。要注意配制一系列的标准溶液，考查样品硫酸盐含量的范围。
3. 重金属 参照重金属检验标准操作规程（SOP-Q10-007）进行检验。要注意配制一系列的标准溶液，考查样品重金属含量的范围。
4. 砷盐 参照砷盐检验标准操作规程（SOP-Q10-008）进行检验。一般中药都应进行此项研究；对于化药新药(1/2/3类),应该对其进行研究,虽然无直接使用含砷试剂,但是其他化学试剂中也可能引入，至于是否订入标准则依实际情况而定（含砷量是否大于2ppm）。对于化药新药(4/5/6类),如果在产品生产过程中没用到天然动植物提取或者含砷试剂的话，在质量研究中不需要进行此项研究。
5. 炽灼残渣 参照炽灼残渣检验标准操作规程（SOP-Q10-009）进行检验。要平行测定两份，取平均值。如对含碱金属及氟的样品进行测定时，用铂坩埚。因其比较贵重，购买的数量有限，一天只能检测一批样品。
6. 粒度 用于制备固体制剂或混悬剂的难溶性原料药，其粒度对生物利用度、溶出度和稳定性有较大影响时，应参照粒度检验标准操作规程（SOP-Q10-010）进行检验。
7. 溶液的澄清度与颜色 一般对于制备注射剂的原料药，参照溶液的澄清度与颜色检验标准操作规程（SOP-Q10-011）进行检验。要注意配制一系列的标准溶液,比较范围.
8. 酸碱度 一般对于制备注射剂的原料药，参照酸碱度检验标准操作规程（SOP-Q10-012）进行检验。
9. 干燥失重 参照干燥失重检验标准操作规程（SOP-Q10-013）进行检验。干燥失重含1.0%以下的，只用测定一份，否则测定两份。
10. 水分 参照水分检验标准操作规程（SOP-Q10-014）进行检验，同时将测定结果与干燥失重结果进行比较，一般情况下，两者应一致。 （二）制剂
1.注射剂 参照注射剂检验标准操作规程（SOP-Q10-015）进行检验。 2.片剂 参照片剂检验标准操作规程（SOP-Q10-016）进行检验。 3.胶囊剂 参照胶囊剂检验标准操作规程（SOP-Q10-017）进行检验。 4.颗粒剂 参照颗粒剂检验标准操作规程（SOP-Q10-018）进行检验。 5.其它 参照中国药典2010年版二部附录I进行检验。 （三）有关物质
此项检查的为样品中的有机杂质，按照其来源可以分为工艺杂质（包括合成中未反应完全的起始原料及试剂、中间体、副产物等）、降解产物。
1.条件摸索
1.1对于无标准的品种
1.1.1先进行波谱扫描，确定检测波长。应配制一定浓度的供试品溶液和已知杂质溶液及中间体溶液，进行紫外扫描，选择主成分及杂质和中间体均有较强吸收的波长作为检测波长。也可用二极管陈列的检测器进行选择。若一个波长无法检测所用的杂质，可选择双波长。最优化的检测波长就是主要杂质的最大吸收，而不是主成分的最大吸收，同时，应使主药和各主要杂质的响应值差异最小，如果主药和各主要杂质的响应差异较大，例如超出0.9－1.1的范围时，应采用加校正因子的主成分自身对照法。
1.1.2根据药品和杂质的具体性质选择合适的色谱柱、流动相、柱温、流速等。一般以等度洗脱为主；必要时可采用梯度洗脱方式（如多杂质的分离，等度洗脱分离效果不佳；或杂质极性较大，等度洗脱时间过长，损失灵敏度）；以挥发性流动相为好，一般情况下尽量不加离子对试剂；首选甲醇-水系统（乙腈-水）；
要求：在确定好的条件下，空白溶剂（对于原料）或空白辅料（对于制剂）不干扰测定，主成分峰保留时间应合适（6－30min之间）、理论板数、拖尾因子和分离度应均符合规定。
1.2对于有标准的品种。应先以标准上的方法进行试验，如试验不出，可做相应调整或参考其他文献进行流动相选择试验。
2定位试验。取各已知杂质、中间体及主成分配制成一定浓度的溶液（浓度应准确配制，杂质的浓度一般为主药浓度的1%），分别配制供试品溶液、杂质溶液，和混合样溶液进样。
要求：主峰与最近杂质峰的分离度不得小于2.0，杂质与杂质的分离度达到基线分离（在出图量程下）。如果试验达不到要求应立即向公司汇报。拖尾因子不得大于2.0。主峰的理论塔板数应符合质量标准的规定。
3.检测限。取已知纯度的样品适量，用溶剂作一系列稀释，按拟定的色谱条件进样，记录色谱图。以信噪比的3:1的进样量为检测限。供试品溶液浓度与检测限浓度之比应至少大于5000（特殊情况下大于2000也可以,但要向公司汇报)。用于外标法测定杂质含量时，应进行定量限试验（信噪比的10:1）。注意图谱一定要有稀释过程.
4.耐用性（一）
各耐用性试验应关注系统适用性（分离度、理论板数和拖尾因子）。 4.1pH值：一般情况下改变±0.2，改变pH值后，若达不到要求，应缩小变化范围，如在条件摸索时已发现色谱条件对流动相的pH值敏感，可直接缩小变化范围。
4.2柱温：一般情况下变化±5℃。(改变温度后，若达不到要求，应缩小变化范围,如在条件摸索时已发现色谱条件对柱温，可直接缩小变化范围。
要求：改变色谱条件后，系统适用性应合格，杂质个数、杂质总量应一致，按现有关物质规定检测时间内能检出最后一个杂质。如确实达不到要求，应在资料中注明。
5破坏性检验 5.1对于原料药
方法：分别配制未破坏、酸破坏、碱破坏、氧化破坏、高温破坏（固体和液体溶液）、光照（固体和液体溶液）、酸碱空白、氧化空白、空白溶液，按有关物质检测方法，取上述溶液一定体积进样。运行时间应长一些，比如标准规定至主成分峰保留时间的3倍，我们试验应至少作到4倍。供试品浓度为拟定测试浓度。酸、碱的浓度一般为0.1mol/l的盐酸溶液和0.1mol/l的氢氧化钠溶液；氧化的浓度一般为30%的双氧水。放置时间应按各品种的具体情况而定。酸、碱、氧化的浓度可根据检测结果增加浓度或者减少浓度。