第一节 药品注册的概述
一 、药品注册的概念 （一）药品注册的重要性 20世纪以来国际和国内发生的众多“药害”事件促使人们认识到了控制药品市场准入与药品上市许可即药品注册管理的重要性。药品的注册管理是控制药品市场准入的前置性管理制度，是对药品上市的事前管理。它是世界各国通用的管理模式之一。尽管各国由于社会经济制度不同而采用不同的药品注册管理模式，但是其管理的出发点与核心是一致的，即采用规范的法定程序控制药品的市场准入，从而保障人体用药安全性、有效性和质量可控性。 药品注册是各国控制药品在本国上市的重要审批程序，直接影响到公众健康、经济发展，因此，许多国家建立了与之相关的法律、法规。为了促进药品注册的国际交流，充分利用药品研究成果，一些国家还成立了相应的协调组织，如国际人用药协调组织（ICH）等，其目的是在保证药品质量的前提下，加快审批速度，尽快使新药上市，降低新药研发成本，使公众受益。 （二）药品注册是一种行政许可行为 药品注册是体现国家权力、维护公众利益的一种政府行为，是依法行政的一部分。药品注册在法律上是一种行政许可行为，即指基于当事人的申请，行政主体经过对申请的审查而决定是否准许或者认可当事人所申请的活动或资格的行政行为。 药品注册是一种依申请的行政行为，即药品注册只有当事人主动申请才发生，行政主体不主动做出决定。药品注册的表现形式为发放许可证。 （三）我国药品注册的定义 在我国，药品注册是指国家食品药品监督管理局（SFDA）根据药品注册申请人的申请，依照法定程序，对拟上市销售的药品的安全性、有效性、质量可控性等进行系统评价，并决定是否同意其申请的审批过程。 药品注册的行政许可主体是SFDA或省级药品监督管理局，药品注册申请人指提出注册申请,承担相应法律责任,并在该申请获得批准后持有药品批准证明文件的机构。境内申请人应当是在中国境内合法登记并能独立承担民事责任的机构。境外申请人应当是境外合法制药厂商。 国家以法律的形式做出药品注册的原则规定，根据法律授权，政府职能部门，即国家食品药品监督管理局制定药品注册规章，明确药品注册的要求，规范包括自身在内的药品注册申请、审评、审批的行为。其目的是保证药品的安全、有效和质量可控，规范药品注册行为。 （四）我国药品注册遵循的基本原则 我国在药品注册管理上遵照WTO非歧视性原则、市场开放原则、公平贸易原则和权力义务平衡原则，不断的同国际市场接轨。同时，药品注册工作应当遵循公开、公平、公正的原则。 二、药品注册分类 （一）药品注册申请分类 药品注册申请分类是药品注册审批机构根据对申报药物的物质基础、安全性、治疗效果资料的了解程度而确定的。根据注册形式可分为五种情况：包括新药申请、仿制药申请、进口药品申请及补充申请和再注册申请。境内申请人申请药品注册按照新药申请、仿制药申请的程序和要求办理，境外申请人申请进口药品注册按照进口药品申请的程序和要求办理。 ? 新药申请：《药品管理法实施条例》规定：“新药，是指未曾在中国境内上市销售的药品”。新药申请，是指未曾在中国境内上市销售药品的注册申请．对已上市药品改变剂型、
改变给药途径、增加新的适应症的注册按照新药申请的程序申报。 ? 仿制药申请：指国家食品药品监督管理局已经颁布正式标准的药品注册申请。但是生物制品按照新药申请的程序申报。由于生物制品的质量主要是靠生物制品规程进行控制，即通过生产工艺全过程进行控制，因此，生物制品没有仿制药的概念。 ? 进口药品申请：指境外生产的药品在中国境内上市销售的注册申请。与国产药品相比，其管理要求与国产药品基本相同，只是申报的程序不一样。进口药品是直接向国家食品药品监督管理局进行申报，而不从省级（食品）药品监督管理局开始申报。 ? 补充申请：就是新药申请、仿制药申请或者进口药品申请经批准后，改变、增加或者取消原批准事项或者内容的注册申请。 ? 再注册申请：是指药品批准证明文件有效期满后申请人拟继续生产或者进口该药品的注册申请。 （二）药品的注册分类 由于新药管理的品种范畴差别很大，药品创新程度和研发难度不同，获得注册药品的市场效应的不同，若按照同一模式进行研究和审批不合适。为了保证新药质量，同时又能提高新药研制的投入产出效率，我国采用对新药进行分类审批管理的办法。首先对新药进行分类，然后对各类新药申请注册时应提交的研究资料分门别类做出规定。依据目前我国药品管理，药品分为下面几个类别： ?中药、天然药物的注册，包括以下几种类型： ①未在国内上市销售的从中药、天然药物中提取的有效成分及制剂； ②未在国内上市销售的来源于植物、动物、矿物等要用物质制成的制剂； ③中药材的代用品； ④未在国内上市销售的中药材的药用部位制成的制剂； ⑤未在国内上市销售的从中药、天然药物中提取的有效部位制成的制剂； ⑥未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的复方制剂； ⑦未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的注射剂； ⑧改变国内已上市销售药品给药途径的制剂； ⑨改变国内已上市销售药品剂型的制剂； ⑩已有国家标准的中成药和天然药物制剂。 ?化学药品的注册，包括以下几种类型： ①未在国内外上市销售的药品：包括通过合成或者半合成的方法制得的原料药及制剂；天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂；由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物；新的复方制剂。 ②改变给药途径且尚未在国内上市销售的制剂。 ③已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：包括已在国外上市销售的原料药及其制剂；已在国外上市销售的复方制剂；改变给药途径并已在国外上市销售的制剂。 ④改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。 ⑤改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。 ⑥已有国家药品标准的原料药或者制剂。 ?治疗用生物制品的注册，分为以下几类： ①未在国内外上市销售的生物制品。 ②单克隆抗体。 ③基因治疗、体细胞治疗及其制品。
④变态反应原制品。 ⑤由人的、动物的组织或者体液提取的，或者通过发酵制备的具有生物活性的多组份制品。 ⑥由已上市销售生物制品组成新的复方制品。 ⑦已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的生物制品。等 ?预防用生物制品的注册，包括以下几类： ①未在国内外上市销售的疫苗。 ②DNA疫苗。 ③已上市销售疫苗变更新的佐剂。 ④由非纯化或全细胞疫苗改为纯化或者组份疫苗。 ⑤采用未经国内批准的菌素种生产的疫苗。 ⑥已在国外上市销售但未在国内上市销售的疫苗。 ⑦采用国内已上市销售的疫苗制备的结合疫苗或者联合疫苗。等 三、药品注册的历史沿革和变化动态 我国建立药品注册管理制度的时间比较短，大体上可以划分为以下几个阶段： （一）初始阶段： 1963年10月，由卫生部、化工部、商业部颁发了《有关药品新产品管理暂行办法》，要求对药品实施审批制度。 1978年国务院颁布了《药政管理条例（试行）》，其中规定，新药由省、自治区、直辖市卫生厅（局）和医药管理局组织鉴定后审批。 1979年，卫生部颁布了《新药管理办法》。 （二）形成阶段： 1984年，全国六届人大七次会议审议通过《药品管理法》，使得我国的药品注册管理制度第一次用法律的形式固定下来。随后《药品管理法实施办法》颁布施行。 1985年，卫生部颁布了《新药审批办法》，规定了新药审批的程序，审评的内容，组建了药品审评中心，具体实施新药审评工作。 《新生物制品审批办法》、《仿制药品审批办法》、《进口药品管理办法》、《新药保护和技术转让的规定》等法规的相继施行，进一步发展了我国药品注册的管理制度。 （三）完善阶段： 1998年3月，国家食品药品监督管理局成立。 2001年，全国人大修订《药品管理法》，并与2002年颁布《药品管理法实施条例》。 2002年，国家药监局颁布了《药品注册管理办法》（试行），构筑了我国药品注册管理的基本法律框架。 2005年，修订了2002年版的《药品注册管理办法》（试行），适应了《行政许可法》的有关要求， 并对2002版《药品注册管理办法》（试行）在执行过程中亟待完善的问题做了进一步的明确。 2007年，进一步完善了《药品注册管理办法》，并于2007年10月1日起实施。 下图为药品注册的立法进程概况： 药品注册历史 年份 制定的有关法律 初始阶段 1963年 《有关药品新产品管理暂行办法》 1978年 《药政管理条例（试行）》 1979年 《新药管理办法》 形成阶段 1984年 《药品管理法》 1985年 《新药审批办法》 完善阶段 2001年 《药品管理法》
2002年 《药品注册管理办法》（试行） 2005年 《药品注册管理办法》 2007年 《药品注册管理办法》 四、药品注册的管理机构 《药品注册管理办法》明确了SFDA及省级药品监督管理局的权力和责任。药品注册的各管理机构相互协调，管理我国的药品注册。下图简述了药品注册相关的审批机构及其主要职责： 药品注册审批机构 主要职能 SFDA 主管全国药品注册工作，负责对药物临床试验、药品生产和进口进行审批。
国家药品注册司 1.拟订和修订国家药品标准、药用辅料标准、直接接触药品的包装材料和容器产品目录、药用的要求和标准 2.负责新药、已有国家标准的药品、进口药品以及直接接触药品的包装材料和容器的注册和再注册 3.实施中药品种保护制度 4.指导全国药品检验机构的业务工作 5.拟订保健品市场准入标准，负责保健品的审批工作 6.负责医疗机构配制制剂跨省区调剂审批与管理 7.研究提出药品进口口岸并制定药品通关目录 8.负责药品审评专家库的管理 9.负责对药品注册品种相关问题的核实并提出处理意见
中检所 1．承担依法实施药品审批和质量监督检查所需的检验和复验工作。 2．负责标定和管理国家药品标准品、对照品。 3．负责组织药品、医疗器械的质量抽查检验工作并提供质量公告的技术数据。综合上报药品质量信息和技术分析报告。 4．受国家食品药品监督管理局委托，对省、自治区、直辖市药品检验所及口岸药品检验所进行实验室技术考核及业务指导；对药品生产企业、药品经营企业和医疗机构中的药品检验机构或人员进行业务指导。 5．受国家食品药品监督管理局委托，承担生物制品批签发的具体业务工作。
药典会 1．编制《中国药典》及其增补本。 2．组织制定和修订国家药品标准以及直接接触药品的包装材料和容器、药用辅料的药用要求与标准。 3．负责药品试行标准转为正式标准的技术审核工作。 4．负责国家药品标准及其相关内容的培训与技术咨询。 5．负责药品标准信息化建设，参与药品标准的国际交流与合作。 6．负责《中国药品标准》等刊物的编辑、出版和发行；负责国家 药品标准及其配套丛书的编纂及发行。
药审 中心 1．国家食品药品监督管理局药品审评中心是国家食品药品监督管理局药品注册技术审评机构，为药品注册提供技术支持。 2．按照国家食品药品监督管理局颁布的药品注册管理有关规章，负责组织对药品注册申请进行技术审评。 3．承办国家食品药品监督管理局交办的其他事项。
省级药 品监督 管理局 1．新药申请和已有国家标准药品的申请注册申报资料的形式审查； 2．新药申请和已有国家标准药品的申请的受理； 3．新药申请和已有国家标准药品的申请研制情况及条件的现场考察； 4．新药申请和已有国家标准药品的申请中检验用样品的抽取； 5．药品补充申请中部分变更事项的受理和审核，并报国家食品药品监督管理局审批； 6．国产药品再注册申请受理和审核，并报国家食品药品监督管理局审批； 7．进口药品分包装申请的受理和审核，并报国家食品药品监督管理局审批； 省局药品注册处 1.新药的注册审批。 2.仿制药的注册审批。 3.药品再注册审批。 省药 检所 1．受省药监局委托进行药品的检验。 2．受SFDA委托进行药品的检验
第四节 进口药品管理与注册
一、 进口药品管理和注册的定义 （一）进口药品的管理定义 进口药的管理包括药品的进口备案、报关、口岸检验及进口。进口备案是指进口单位向允许进口的口岸所在地药品监督管理部门申请办理《进口药品通关单》的过程。麻醉药品、精神药品进口备案系指进口单位向口岸药监部门申请办理《进口药品口岸检验通知书》的过程。口岸检验是指国家药监部门确定的药检机构对抵达口岸的进口药品依法实施的检验工作。 （二）．进口药品注册的概念 进口药品的注册是指境外制药厂商生产的药品申请到国内销售的注册申请，包括港、澳、
台地区的药品申请到内地销售。 二、进口药品注册的特点 与国内生产的新药、仿制药相比，进口药品在申请人资格、审批机构和报送资料等各方面都具有自身的特殊性。 （一）.进口药品申请人资格 ①申请人为申报品种在生产国或地区的合法制药厂商； ②申请人不能直接申报，必须有其驻中国的办事机构申报，或委托中国境内合法机构作为其代理申请； ③申请代理为进口药品申请人在中国处理与进口注册有关事宜的合法代表。 （二）进口药品注册审批机构 进口药品注册审批机构由国家局直接受理。具体法律规定如下： 《药品管理法》第三十八条规定“禁止进口疗效不确、不良反应大或者其他原因危害人体健康的药品。”第三十九条规定“药品进口，须经国务院药品监督管理部门组织审查，经审查确认符合质量标准、安全有效的，方可批准进口，并发给进口药品注册证书。医疗单位临床急需或者个人自用进口的少量药品，按照国家有关规定办理进口手续。” （三）.进口药品注册申请报送资料 要求境外药品生产企业需要提供资质证明文件，授权中国境内申请代理人申报的证明文件境内申请人的合法执照和进口药品主管当局的上市许可等资料，此外还需要提供直接接触药品的包装材料和容器合法来源的证明文件、用于生产该制剂的原料药和辅料合法来源的证明文件，原料药和辅料尚未取得SFDA批准的，应当报送有关生产工艺、质量指标和检验方法等规范的研究资料。 三、药品进口注册的流程 （一） 进口药品注册的流程图 进口药品注册的流程图如下： （二）.进口药品注册流程简述 进口药品的申报与审批与新药审批程序基本相同，所不同之处，一是直接向SFDA申请；二是中国药品生物制品检定所承担样品检验和标准复核；三是批准后所发证明文件是《进口药品注册证》（中国香港、澳门和台湾地区制药厂商申请注册的药品发给《医药产品注册证》）。 四、药品进口注册中涉及的法律问题 为规范药品进口备案、报关、口岸检验以及进口．保证进口药品的质量，SFDA于2003年8月18日发布了《药品进口管理办法》，于2004年1月1日起实施。
（一）进口药品注册的申报主体问题 国外药品不能直接进入中国市场，须国外医药企业在中国境内的办事机构或中国的代理机构（如第三方代理机构或有业务往来的销售公司）申请办理《进口药品许可证》或者《医药产品注册证》，办理进口备案和口岸检验手续。具体申报主体条件包括： ①国外制药厂商驻中国办事机构； ②已在中国注册的合法机构； ③具备正式书面委托文书； ④联络人应具备充分专业知识。 （二）进口药品的标准问题 申请进口的药品必须获得境外制药企业厂商所在生产国家或者地区的上市许可：未在生产国家或者地区获得上市许可，经SFDA确认该药产品安全、有效而且临床需要的，可以批准进口。 同时，申请进口的药品应当符合所在国或者地区的《GMP》及中国的《GMP》要求。 （三）进口药品的口岸检验程序问题 进口要药品到岸后，进口单位应当持有《进口药品许可证》或者《医药产品注册证》以及其他相关资料，向口岸所在地药品监督管理部门备案。口岸所在地药品监督管理部门经审查，提交的材料符合要求的，发给《进口药品通关单》。进口单位凭《进口药品通关单》向海关办理报关验放手续。 口岸所在地药品监督管理部门应当通知药品检验机构对进口药品进行抽查检验。但是SFDA规定的生物制品，首次在中国销售的药品和国务院规定的其他药品要求进行强制检验才能进口。 根据进口药品检验工作的需要，SFDA授权中国药品生物制品检定所及北京市、天津市、上海市、大连市、青岛市、成都市、武汉市、重庆市、厦门市、广州市药品检验所和江苏省、浙江省、福建省、海南省、广东省、陕西省药品检验所为口岸药品检验所。 中国药品生物制品检定所负责进口药品口岸检验工作的指导和协调。 口岸药品检验所应当按照《进口药品注册证》(或者《医药产品注册证》)载明的注册标准对进口药品进行检验。应作好抽样记录并填写《进口药品抽样记录单》，对不予抽样的进口药品作了明确的规定；口岸药品检验所应当及时对所抽取的样品进行检验，并在抽样后20日内，完成检验工作，出具《进口药品检验报告书》并明确标有“符合标准规定”或者“不符合标准规定”的检验结论。 （四）进口药品无监测期 进口药品如果属于在中国境内首次上市销售的药品，按照《药品注册管理法》对新药的界定，进口药品也