Luminal - A型乳腺癌的化疗(3)

2019-05-18 15:05

通常对化疗敏感性较差;HER-2过度表达预示可从HER-2靶向治疗中受益,且对蒽环类和紫杉类敏感;Ki67高表达预示着对化疗敏感;Top-II可能预示对蒽环类敏感;Tau高表达可能预示对紫杉醇药物效果差;uPA/PAI-1的作用现在还没有被广泛认同,有待进一步研究。 (五) 基因预测作用

传统病理学检查在肿瘤诊断、治疗选择和预后判断上起着重要作用,然而,肿瘤的形态学特点与临床生物学行为常不一致。仅根据传统的病理学预后评估决定治疗策略存在局限性,如乳腺癌根治术后,约80%患者接受辅助化疗,但只有40%患者复发和转移;50岁以下乳腺癌患者接受化疗后15年生存率与对照组相比增加10%而老年患者只增加3%[5];许多乳腺癌患者通过局部治疗即能治愈,无需接受辅助化疗。因此,在传统的病理学预后评估基础上还需要有新的技术共同评估乳腺癌患者的复发风险,以明确是否需要辅助化疗。

70-基因芯片[32](Mammaprint)技术是2002年由荷兰癌症研究所开发的,研究人员研究了117例乳腺癌中与肿瘤相关的全部25000个肿瘤基因的表达,根据切除手术五年后癌细胞是否转移为标准将肿瘤样本分为两组,对各组同时表达的基因进行比较,结果显示有70个基因的表达与肿瘤转移密切相关。

Snoo[33]试图将70-基因用于预测哪些乳腺癌患者在内分泌治疗之外是否还需辅助化疗,收集566例ER阳性Her2阴性淋巴结阴性乳腺癌患者的肿瘤标本进行70-基因检测,将其分为预后好和预后差两组,比较70-基因和NCCN指南两种预后评估方法对10年乳腺癌生存专率(BCSS)预测的准确性,中位随访3.5年。70-基因分组:67%患者(380/566)为预后好,33%患者(186/566)为预后差;NCCN指南分组:7%患者风险低,93%患者风险高。全组中的62%患者(349/566)未接受辅助治疗、17%单独内分泌治疗、2%单独化疗和20%内分泌加化疗。10年乳腺癌生存专率,在70-基因预后好和预后差组分别为91% vs. 67% (HR=4.0;95%CI:2.0~7.9;P<0.001);NCCN指南风险低和风险高组分别为86% vs. 83%(HR=1.11;95%CI:0.3~4.6;P=0.888);经多变量分析,70-基因(HRs=2.8,1.3~6.1,P=0.008)和组织学分级(HRs=1.9,1.1~3.1,P=0.015)是10年乳腺癌生存专率的独立预后指标。由此可见,70-基因是ER阳性Her2阴性淋巴结阴性乳腺癌患者强有力的独立预后指标,70-基因技术将对激素反应型早期乳腺癌辅助治疗选择具有重要的指导意义。

由于已证实70-基因对于T1-2、淋巴结阴性或阳性乳腺癌患者是独立的预后指标而不受激素状态影响,Bender[34]欲探讨70-基因与辅助治疗的关系,收集欧洲7大资料库中

1637例T1-2、淋巴结阴性或阳性侵润性乳腺癌患者资料,进行meta分析,中位随访7.1年。70-基因分析为低风险占47%(772/1637),高风险53%(865/1637);其中349人单独接受内分泌治疗,226人接受内分泌加化疗;在高风险组,辅助化疗可以将5年DDFS(无远处转移生存)从单独内分泌治疗的69%提高到88%(HR=0.28,95%CI:0.14~0.56,P<0.001),低风险组则不能从额外的辅助化疗中获益(P=0.962)。因此,70-基因不仅是早期乳腺癌的强而独立的预后指标,而且还是70-基因高风险患者辅助化疗的预测指标,70-基因低风险患者仅需单独内分泌治疗。70-基因已被证实是淋巴结阴性或阳性乳腺癌的独立预后指标,2007年美国FDA已经批准‘Amsterdam’70-基因芯片上市[35]。

《2008年NCCN乳腺癌指南》第一次推荐21基因检测技术用于辅助治疗的指导。

21基因是由Paik[36]应用RT-PCR技术从NSABP B-14试验的组织标本中发现的,在检测250个基因中筛选出21个与他莫昔芬治疗的淋巴结阴性ER阳性乳腺癌患者远处复发密切相关基因,包括16个肿瘤基因和5个参考基因;16个肿瘤基因包括:促进增殖基因(Ki-67,STK15,Survivin,Cyclin B1,and MTBL2);促进肿瘤转移基因(Stromolysin 3,Cathepsin L2);激素相关基因(ER,PGR,Bc12,SCUBE2);ER2相关基因(GRB7,HER2);5个参考基因:Beta-actin,

GAPDH,RPLPO,GUS,TFRC。21个基因经过计算得出RS(Recurrence Score,0-100分),分成3组,分别为低风险组(RS<18)、中度风险组(RS=18-31)和高风险组(RS≥31)。按RS将NSABP B-14试验的患者分为高风险组、中风险组、低风险组,三组的10年远处复发率分别是30.5%、14.3%和6.8%。因此,21基因RS在预测他莫昔芬治疗的ER阳性淋巴结阴性乳腺癌患者预后方面是独立预后因素。

NSABP B-14试验[37]和NSABP B-20试验[38]证实:淋巴结阴性、雌激素受体(ER)阳性乳腺癌患者能从内分泌治疗和化疗中获益。但是,由于单用他莫昔芬治疗后的10年复发风险仅约15%,若对所有患者行辅助化疗,则至少有85%的患者是被过度治疗的。究竟哪些患者能从辅助化疗中获益?21基因复发评分能否作为辅助化疗预测指标?NSABP B-20的研究数据结果显示[39],辅助化疗与RS显著相关(P=0.038)。RS≥31者,10年远处复发率的绝对下降为27.6%±8.0%;RS<18者10年远处复发率的绝对下降为-1.1%±2.2%;中复发风险者没有显示其辅助化疗获益有显著差异,从中可知RS<31分的ER阳性淋巴结阴性乳腺癌患者并不能从辅助化疗中获益。因此,21基因RS是ER阳性淋巴结阴性乳腺癌患者辅助化疗是否获益的预测指标。

ECOG 2197研究[40]纳入2885例N0-1期乳腺癌患者,行4个周期的AC(多柔比星+环磷酰胺)或AT方案化疗,再根

据激素受体(HR)状况选择是否行辅助内分泌治疗,中位随访时间为76个月。对其中776例患者的标本和数据分析显示,RS每降低10分,则复发风险下降21%。SWOG 8814研究[41]将1477例绝经后ER阳性乳腺癌患者(均有淋巴结转移),随机分为他莫昔芬单药组与6周期CAF(环磷酰胺+表柔比星+5-氟尿嘧啶)方案化疗联合或序贯他莫昔芬治疗组。Albain等分析了其中367份研究样本(单药组148,序贯组219)。结果显示在低RS组,序贯组与单药组的10年无病生存(DFS)率分别为64%和60%(P=0.97);在中RS组,序贯组与单药组的10年DFS率分别为63%和49%(P=0.48);在高RS组,序贯组与单药组的10年DFS率分别为55%和43%(P=0.03)。因此,21基因复发评分也是ER阳性、淋巴结阴性或淋巴结阳性乳腺癌辅助化疗的预测指标。21基因RS可作为ER阳性乳腺癌复发预测的量化指标,在判断辅助化疗的临床获益程度方面也较传统方法更具优势。通过RS评分,我们可以将低复发风险者从传统的所谓标准治疗中解放出来,从而避免过度治疗。同时,我们也可以凭借这项技术挑选出对辅助化疗高度敏感的患者。从而更有效地评估新化疗方案或新治疗策略。21基因也用于ECOG 2197研究中样本的研究[42]。 多基因的微阵列技术,对特定类型的乳腺癌可以作为选择辅助化疗的参考,但其真正的价值还未受到肯定,需要更多的研究资料证实。


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